Symposium satellite organisé en marge du congrès de l'ESC à Rome, Italie, le samedi 27/08/2016

Le symposium, présidé par le Prof. Dr Raffaele De Caterina, Université G. d'Annunzio, Chieti, Italie, ancien vice-président de l'ESC, et le Prof. Dr Paulus Kirchhof de l'université de Birmingham, RU, a été subdivisé en trois thèmes.

En premier lieu, le Prof. Dr Dietmar Trenk, University Heart Center Freiburg, Bad Krozingen, Allemagne, a donné un aperçu détaillé de la pharmacologie de l'edoxaban (Lixiana®), un inhibiteur oral direct du Facteur Xa (FXa), et des conséquences pour la pratique clinique.

L'edoxaban a été récemment enregistré et approuvé pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) et pour le traitement et la prévention secondaire des thrombo-embolies veineuses (TEV). L'edoxaban inhibe tant le FXa circulant libre que le FXa présent dans le complexe prothrombinase, et il empêche la formation de thrombine (FIIa), allonge le temps de coagulation et diminue le risque de formation de thrombi.

Il existe une relation linéaire entre la concentration plasmatique d'edoxaban et l'activité anti-FXa. La dose journalière optimale est de 60 mg une fois par jour. Le fractionnement de la dose quotidienne en 2 x 30 mg augmente le risque d'hémorragies majeures. Les hémorragies majeures, exprimées sous forme de rapport (edoxaban/warfarine), passent de 0,92 avec l'edoxaban 1 x 60 mg/j à 1,49 avec l'edoxaban 2 x 30 mg/j (warfarine = 1).¹

L'edoxaban a un profil pharmacocinétique favorable, avec une biodisponibilité élevée (environ 62 %). Il peut être pris en dehors des repas et a peu d'interactions avec d'autres médicaments.

L'edoxaban est éliminé en proportions égales (50 % - 50 %) par les reins et le foie, et seul un faible pourcentage de la fraction éliminée par le foie (< 10 %) dépend du CYP3A4/A5. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose en cas de prise concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le pamplemousse et l'amiodarone, ainsi que de nombreux médicaments psychoactifs. En revanche, l'edoxaban est un substrat pour la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur d'efflux, et une adaptation posologique est nécessaire en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp tels que la ciclosporine, l'érythromycine, la dronédarone et le kétoconazole.

La posologie recommandée de l'edoxaban est de 60 mg une fois par jour, quelle que soit l'indication. Une réduction posologique de 50 % (soit 30 mg une fois par jour) est recommandée en cas de diminution de la fonction rénale (ClCr 15-50 ml/min), de poids corporel ≤ 60 kg ou de prise concomitante d'inhibiteurs de la P-gp.

Le risque d'hémorragies est préoccupant en cas de traitement anticoagulant chronique. Les NOAC induisent un risque hémorragique considérablement plus faible que les antagonistes de la vitamine K (AVK). Pourtant, il est important de pouvoir neutraliser leur effet anticoagulant dans des situations urgentes, comme en cas d'hémorragie potentiellement mortelle chez un patient polytraumatisé, par exemple. L'effet de l'edoxaban peut être immédiatement et totalement neutralisé grâce à l'administration de concentrés de complexes prothrombiniques à 4 facteurs (4F-PCC) à la dose de 50U/kg IV. En outre, un antidote pour les inhibiteurs directs et indirects du facteur Xa, l'andexanet alfa, est testé dans des études cliniques.²

Le deuxième orateur, le Prof. Dr Peter Verhamme de l'UZ Leuven, Belgique, a présenté une mise à jour des études de phase 3 avec l'edoxaban, les études ENGAGE-AF et Hokusai-VTE.^{3, 4}

ENGAGE AF-TIMI 48 est la plus vaste et la plus longue étude randomisée en cours, évaluant un NOAC chez des patients souffrant de FANV. Cette étude a montré que l'edoxaban 60 mg/j n'est pas inférieur à la warfarine pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients souffrant de FANV (HR: 0,79; p < 0,001), et ce, avec un moindre risque d'hémorragies majeures (HR: 0,80; p < 0,001) et une diminution de la mortalité cardiovasculaire, comparativement au bras témoin traité par warfarine. L'effet se maintenait également dans le bras recevant une dose réduite de 30 mg/j, dans lequel la diminution relative du nombre d'hémorragies majeures (comparativement au bras témoin) était encore plus marquée (3,43 %/an dans le bras warfarine vs 2,75 %/an dans le bras edoxaban 60 mg vs 1,61 %/an dans le bras edoxaban 30 mg).

L'edoxaban diminue la mortalité CV, tant de manière directe (diminution du nombre d'hémorragies fatales de 0,38 %/ an dans le bras warfarine vs 0,21 %/an dans le bras edoxaban 60 mg et 0,13 %/ an dans le bras edoxaban 30 mg) qu'indirecte (diminution du nombre de complications liées aux hémorragies et moins d'interruptions de traitement après un épisode hémorragique).

Les saignements gastro-intestinaux (GI) sont une source d'inquiétude avec tous les NOAC. L'edoxaban 60/30 mg est également associé à un risque accru de saignements GI, comparativement aux AVK, mais dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, le nombre de saignements GI potentiellement mortels ou fatals était numériquement plus faible dans les bras edoxaban que dans le bras témoin traité par warfarine.

Lors d'une analyse du sous-groupe de patients âgés de plus de 75 ans, qui représentaient 40 % des patients inclus dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, la réduction absolue des complications hémorragiques comparativement à la warfarine s'est avérée plus élevée que dans la population d'étude totale. Ceci confirme que l'âge a un impact plus important sur le risque hémorragique que sur le risque thrombo-embolique, et que l'edoxaban est efficace et sûr, surtout chez les patients de plus de 75 ans.

L'étude Hokusai-VTE est la plus vaste étude de phase 3 évaluant un NOAC chez des patients souffrant d'une affection thrombo-embolique veineuse (TEV). L'edoxaban administré à la dose de 60/30 mg, soit le même schéma posologique qu'en cas de FANV, n'était pas inférieur pour la prévention des récidives de TEV, avec une réduction significative du risque d'hémorragies majeures ou non majeures cliniquement significatives. Les résultats étaient également homogènes dans tous les sous-groupes, y compris chez les patients de plus de 75 ans.

Le troisième et dernier orateur fut le Prof. Dr Christoph Bode de la University Clinic, Fribourg, Allemagne. Il a traité des utilisations cliniques de l'edoxaban à l'aide de quelques cas cliniques intéressants et interactifs.

Le risque d'AVC en cas de FANV est calculé à l'aide du score CHA₂DS₂-VASc, dans lequel l'âge > 65 ans et certainement > 75 ans constitue un facteur important.

Étant donné que les patients plus âgés courent tant un risque accru d'AVC qu'un risque élevé d'hémorragies, un bon équilibre entre la sécurité et l'efficacité du traitement dans cette population n'en est que plus important.

Les NOAC sont aussi efficaces que les AVK, mais leur profil de sécurité est meilleur. Tous les NOAC se caractérisent par une réduction significative des complications hémorragiques, surtout de l'incidence des hémorragies intracrâniennes.

L'effet et le profil de sécurité de l'edoxaban dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 s'avéraient homogènes dans tous les groupes d'âge. Le bénéfice absolu de l'edoxaban était plus substantiel chez les patients de plus de 75 ans, en raison du risque intrinsèquement plus élevé d'AVC et d'hémorragies dans ce groupe. Contrairement aux autres NOAC, l'edoxaban ne nécessite pas d'adaptation posologique en fonction de l'âge. En revanche, chez les sujets de plus de 75 ans, on recommande de contrôler plus fréquemment la fonction rénale, et si la clairance de la créatinine (ClCr) chute en dessous de 50 ml/min, de réduire la dose d'edoxaban à 30 mg/j.

Références

1. Salazar, D. et al. Modeling and simulation of edoxaban exposure and response relationships in patients with atrial fibrillation. Tromb Haemost, 2012, 107, 925-934.
2. Siegal, D. et al. Andexanet Alfa for the reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Eng J Med, 2015, 373, 2413-2424.
3. Giugliano, R. et al. Edoxaban versus Warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med, 2013, 369, 2093-2104.
4. The Hokusai-VTE investigators. Edoxaban versus Warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Eng J Med, 2013, 369, 1406-1415.