Op 4 oktober 2024 organiseerde de Belgian Working Group on Non- Invasive Cardiac Imaging (BWGNICI) haar jaarlijkse congres. Het eerste deel van de meeting stond in het teken van controverses binnen de cardiale beeldvorming. Voor het topic over de huidige en toekomstige rol van niet-invasieve beeldvormingstechnieken voor het opsporen en behandelen van myocardischemie werd Carlos Collet, verbonden aan het Hartcentrum OLV Aalst, uitgenodigd. Als interventiecardioloog was Carlos Collet een vreemde eend in de bijt op een congres dat voornamelijk gericht is op de klinische cardioloog met interesse voor niet-invasieve beeldvormingstechnieken. Dit maakte zijn presentatie, alsook de discussie achteraf, des te interessanter. De titel van zijn presentatie luidde 'Non-invasive ischemia testing: no longer a viable test?'.

Ischemisch hartlijden is nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak wereldwijd. Meer dan 9 miljoen patiënten overlijden jaarlijks aan de gevolgen van een acuut myocardinfarct of ischemisch hartfalen.¹ Aangezien er een duidelijke relatie bestaat tussen myocardischemie en de prognose van de patiënt, met een hoger risico op majeure cardiale events (MACE) naarmate de ernst van ischemie toeneemt, lijkt het logisch dat wanneer coronaire stenosen worden behandeld en de bloedvoorziening van het myocard wordt hersteld, de prognose verbetert.

Oude gerandomiseerde studies toonden aan dat CABG bij symptomatische patiënten met ernstige coronaire ziekte het risico op myocardinfarct en cardiale dood significant deed dalen.² Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van functionele, niet-invasieve tests om myocardischemie bij patiënten met klinische verdenking op significante coronaropathie op te sporen en - indien afwijkend - de patiënt te verwijzen voor revascularisatie. Hachamovitch en collega's toonden als eersten het succes van deze aanpak aan in een grote observationele studie waarbij vroegtijdige revascularisatie de cardiale prognose van patiënten met induceerbare matige of ernstige myocardischemie aangetoond met single-photon emission computed tomography (SPECT) sterk verbeterde.³

De voorbije twee decennia is er echter steeds meer nadruk gelegd op agressieve controle van cardiovasculaire risicofactoren. In meer recente studies, waaronder drie gerandomiseerde, werd geen significant verschil in outcome opgetekend na percutane of heelkundige revascularisatie versus louter medicamenteuze behandeling (tabel 1).² De meest recente en veruit de grootste gerandomiseerde trial was ISCHEMIA. In deze studie werden 5179 patiënten gerandomiseerd met minstens matige myocardischemie op basis van een functionele ischemietest naar een initieel invasieve arm met coronarografie en revascularisatie (PCI of CABG) indien noodzakelijk of een initieel medicamenteuze arm gericht op symptoomcontrole. In de beide groepen werden de cardiovasculaire risicofactoren strikt behandeld. Na gemiddeld 3,2 jaar opvolging werd geen significant verschil in MACE en mortaliteit gedocumenteerd tussen de beide groepen.⁴ Na langere follow-up (gemiddeld 5,7 jaar in ISCHEMIA-EXTEND) bleven de verschillen niet significant, ongeacht de graad van ischemie bij inclusie.⁵ Het is belangrijk te vermelden dat patiënten met o.a. ernstige angor, ernstige linkerventrikeldisfunctie (ejectiefractie < 35 %), ernstig hartfalen (NYHA 3 en 4) en ernstige stenose (> 50 %) van de hoofdstam werden geëxcludeerd. Dit betekent dat voornamelijk patiënten met lager risico werden bestudeerd en dat de resultaten van ISCHEMIA voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd. Patiënten die vermoedelijk het meeste baat hebben bij revascularisatie, werden immers uit de studie geweerd. Desalniettemin zette het resultaat van ISCHEMIA (nog maar eens) het paradigma onder druk dat de detectie van myocardischemie bij stabiele coronaire ziekte bepalend is voor de keuze van de therapeutische strategie.

Een belangrijke opmerking is dat in ISCHEMIA bij de meerderheid van de patiënten een coronaire CT-angiografie (CCTA) werd verricht ter exclusie van niet-obstructieve coronaire ziekte of ernstige hoofdstamstenose (zie eerder).⁴ In een substudie van ISCHEMIA bleek de anatomische ernst van de coronaire ziekte, en niet de myocardischemie, sterk gecorreleerd met de klinische outcome.⁶ Ook andere studies, zoals de SCOT-HEART- en PROMISE-trial, toonden reeds de superioriteit van CT met beoordeling van de coronaire anatomie aan ten opzichte van functionele ischemietests.^7,8

In een meta-analyse bleek de sensitiviteit en specificiteit van CCTA voor detectie van obstructief coronairlijden respectievelijk 97 en 78 % wanneer een invasief gemeten stenose van > 50 % als gouden standaard wordt beschouwd.⁹ Door de zeer hoge negatief voorspellende waarde (en dus de capaciteit om significante coronaire ziekte uit te sluiten), geven de meest recente richtlijnen van de ESC een klasse I-indicatie voor het verrichten van CCTA bij patiënten met verdenking voor coronaire ziekte en een lage tot middelmatige pre-test-probabiliteit. In geval van hoge pre-test-probabiliteit geven de richtlijnen nog steeds de voorkeur aan functionele tests wegens de vaak moeilijkere beoordeling van het coronair lumen in deze patiëntengroep met doorgaans zeer verkalkte coronairen.¹⁰ CCTA + virtuele fractional flow reserve (FFR_CT) laat toe de coronaire anatomie én de functionele impact van een stenose te beoordelen (zie ook verder). Studies toonden aan dat de accuraatheid van FFR_CT versus CCTA significant hoger is, zelfs bij sterk verkalkte coronaire ziekte.¹¹ In de PACIFIC-trial, waarin 208 patiënten werden geïncludeerd met thoracale pijn en verdenking voor coronairlijden, bleek FFR_CT een accuratere test dan CCTA, positronemissietomografie (PET) en SPECT voor de diagnose van obstructieve coronaire ziekte.¹² FFR_CT vereist echter complexe computerberekeningen en is zeer duur, waardoor weinig centra in België dit onderzoek kunnen aanbieden. Ultra-hoge resolutie CCTA is een andere veelbelovende techniek met dermate hoge spatiële resolutie dat het lumen van sterk verkalkte coronairen en stents zeer betrouwbaar beoordeeld kan worden met een diagnostische accuraatheid die vergelijkbaar is met deze van FFR_CT.¹¹

Een grote meerwaarde van CCTA is de mogelijkheid van karakterisatie van de atherosclerotische letsels en detectie van kwetsbare (vulnerable) plaques (figuur 1). Dergelijke plaques geven geen aanleiding tot myocardischemie en worden bijgevolg niet gedetecteerd door functionele tests.¹³ Nochtans zijn ze zeer relevant. In de SCOT-HEART-studie bijvoorbeeld werden ongeveer de helft van de myocardinfarcten opgetekend in de patiëntengroep zonder obstructieve coronaire ziekte.⁷ In een post-hocanalyse bleken low-attenuation plaques het sterkst gecorreleerd met het risico op myocardinfarct.¹⁴ Detectie van deze hoogrisicoletsels heeft bijgevolg een belangrijke klinische waarde. Gerandomiseerde studies toonden aan dat intensieve LDL-cholesterolverlagende therapie niet alleen in staat is het atheroscleroseproces te vertragen, maar ook kwetsbare plaques kan stabiliseren. Heel recent werd de PREVENT-trial gepubliceerd. In deze Koreaanse studie werden patiënten met niet-obstructieve kwetsbare plaques gerandomiseerd naar een interventie-arm met PCI van het letsel bovenop medicamenteuze therapie versus een louter medicamenteuze arm. Na twee jaar follow-up deden zich in de interventie-arm significant minder MACE voor (3,4 % versus 0,4 %).¹⁵

Invasieve behandeling van coronaire letsels die myocardischemie veroorzaken verbetert de klinische outcome. Studies in het verleden toonden aan dat de visuele inschatting van de stenosegraad niet betrouwbaar is om de reëele hemodynamische ernst van het letsel in te schatten. FFR-meting daarentegen kwantificeert de functionele impact van een stenose, waarbij een waarde < 0,8 gecorreleerd is met significante myocardischemie, en identificeert met andere woorden patiënten die mogelijk baat hebben bij revascularisatie.¹⁶ FFR-meting wordt bijgevolg sterk aangeraden in zowel de Europese als Amerikaanse richtlijnen om de beste behandelingsstrategie bij chronische coronaire ziekte te bepalen.^10,17 In geval van diffuse coronaire ziekte, is invasieve behandeling van een coronaire arterie met FFR < 0,8 geen garantie voor succes. Ongeveer een kwart van de patiënten blijft bijvoorbeeld symptomatisch ondanks technisch succesvolle PCI. Invasieve behandeling kan in sommige gevallen de coronaire doorbloeding niet significant verbeteren. Dit kan door een post-interventie-FFR-meting worden gekwantificeerd. Een beperkte stijging ('delta') van de FFR-waarde na interventie of een blijvende lage waarde, moet niet alleen beschouwd worden als een 'fysiologisch gefaalde' revascularisatie, maar gaat bovendien gepaard met significant verhoogd risico op MACE. Het is bijgevolg belangrijk deze FFR-delta (en het nut van interventie) vóór de procedure te kunnen inschatten. Op basis van FFR_CT pre-PCI is het mogelijk op niet-invasieve wijze de post-PCI FFR-waarde te berekenen.¹⁸ De hoge accuraatheid van deze 'FFR_CT-planner' werd recent in de P3-studie aangetoond.¹⁹

De pressure pullback is een andere interessante invasieve meting. Focale coronaire letsels geven aanleiding tot plotse drukval in de pullbackcurve, terwijl in geval van diffuse ziekte deze drukval meer gradueel gebeurt. Studies toonden aan dat in het laatste geval PCI de coronaire perfusie niet significant verbetert (figuur 2). De pullback-pressuregradiënt (PPG) is een recent geïntroduceerde parameter om gebaseerd op de pullbackcurve het patroon van coronaire ziekte te kwantificeren op een schaal van 0 tot 1. Hoe lager de waarde, hoe diffuser de aantasting en hoe kleiner het succes van revascularisatie.¹⁸ In de zeer recent gepubliceerde PPG Global-trial bleek de PPG-waarde sterk gecorreleerd met de FFR-delta na PCI en voorspelde de parameters accuraat het succes van de procedure (gedefinieerd als een post-interventie-FFR van ≥ 0,88) met zeer hoge succesratio indien de PPG > 0,73 bedroeg. In 14 % van de gevallen waarbij PCI gepland werd op basis van een afwijkende FFR-waarde, werd de behandelingsstrategie gewijzigd na meting van de PPG. In de studie werden ook significant meer peri-procedurele myocardinfarcten opgetekend bij patiënten die PCI ondergingen met PPG < 0,62.²⁰ Deze laatste bevindingen zijn niet onbelangrijk omdat peri-procedurele myocardinfarcten beschouwd worden als een van de mogelijke verklaringen voor de neutrale outcome tussen de interventie- versus de conservatieve arm in de ISCHEMIA-trial. De PPG heeft bijgevolg niet alleen waarde voor het voorspellen van het succes van de PCI-ingreep, maar ook voor het inschatten van het risico ervan. Er bestaat bovendien een link tussen de PPG-waarde met zowel de samenstelling van de atheroomplaques als de shear stress ter hoogte van deze letsels. Plaques met hoge PPG zijn vaak heel lipidenrijk en ondervinden hogere hemodynamische stress met bijgevolg een significant hoger risico op ruptuur en myocardinfarct.^18,20 Of FFR- gecombineerd met PPG-meting leidt tot betere klinische outcome moet blijken uit verder prospectief gerandomiseerd onderzoek.

Hoewel er een duidelijke relatie bestaat tussen myocardischemie en prognose, ontbreken robuuste data dat het bepalen van de behandelingsstrategie op basis van een niet-invasieve ischemietest leidt tot betere klinische outcome. De coronaire pathofysiologie is complex en invasieve behandeling van obstructieve, ischemie-inducerende ziekte gaat niet steeds gepaard met verbetering van de myocarddoorbloeding en prognose. Niet-obstructieve hoogrisicoletsels blijven met niet-invasieve functionele tests onder de radar, hoewel intensieve medische therapie en mogelijk zelfs PCI de prognose van deze patiëntengroep wél kan verbeteren. CCTA laat dankzij de steeds betere spatiële en temporele resolutie toe zowel de graad van coronaire obstructie als de potentiële hoogrisicokenmerken van de atheroomplaque accuraat te beoordelen. Meerdere studies toonden reeds de superioriteit van CT met beoordeling van de coronaire anatomie aan ten opzichte van functionele ischemietests.

In het cathlab wordt het ook steeds duidelijker dat myocardischemie (gedetecteerd met FFR) niet de enige trigger mag zijn voor revascularisatie, maar dat het patroon van coronaire aantasting een minstens even belangrijke rol speelt. Recent werd de PPG geïntroduceerd als een parameter die focale van diffuse ziekte onderscheidt en de succesratio van PCI betrouwbaar voorspelt. Aangezien het succes van revascularisatie ook met FFR_CT beoordeeld kan worden, heeft CT opnieuw een streepje voor op de klassieke niet-invasieve ischemietests.

Referenties

1. Nowbar, A.N., Gitto, M., Howard, J.P., Francis, D.P., Al-Lamee, R. Mortality from ischemic heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2019, 12 (6), e005375.
2. Ako, E., Nijer, S., Al-Hussaini, A., Kaprielian, R. The ISCHEMIA trial: what is the message for the interventionalist? Eur Cardiol, 2021, 16, e24.
3. Hachamovitch, R., Hayes, S.W., Friedman, J.D., Cohen, I., Berman, D.S. Comparison of the short-term survival benefit associated with revascularization compared with medical therapy in patients with no prior coronary artery disease undergoing stress myocardial perfusion single photon emission computed tomography. Circulation, 2003, 107 (23), 2900-2907.
4. Maron, D.J., Hochman, J.S., Reynolds, H.R., Bangalore, S.M., O'Brien, S.M. et al. Initial invasive or conservative strategy for stable coronary disease. N Engl J Med, 2020, 382 (15), 1395-1407.
5. Hochman, J.S., Anthopolos, R., Reynolds, H.R., Bangalore, S.M., Xu, Y. et al. Survival after invasive or conservative management of stable coronary disease. Circulation, 2023, 147 (1), 8-19.
6. Reynolds, H.R., Shaw, L.J., Min, J.K., Page, C.B., Berman, D.S. et al. Outcomes in the ISCHEMIA trial based on coronary artery disease and ischemia severity. Circulation, 2021, 144 (13), 1024-1038.
7. Newby, D.E., Adamson, P.D., Berry C., Boon, N.A., Dweck, M.R. et al. Coronary CT angiography and 5-year risk of myocardial infarction. N Engl J Med, 2018, 379 (10), 924-933.
8. Douglas, P.S., Hoffmann, U., Patel, M.R., Mark, D.B., Al-Khalidi, H.R. et al. Outcomes of anatomical versus functional testing for coronary artery disease. N Engl J Med, 2015, 372 (14), 1291-1300.
9. Knuuti, J., Ballo, H., Juarez-Orozco, L.E., Saraste, A., Kolh, P. et al. The performance of non-invasive tests to rule-in and ruleout significant coronary artery stenosis in patients with stable angina: a meta-analysis focused on post-test disease probability. Eur Heart J, 2018, 39 (35), 3322-3330.
10. Vrints, C., Andreotti, F., Koskinas, K.C., Rosello, X., Adamo, M. et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J, 2024, 45 (36), 3415-3537.
11. Serruys, P.W., Kotoku, N., N&‌oslash;rgaard, B.L., Garg, S., Nieman, K. et al. Computed tomographic angiography in coronary artery disease. EuroIntervention, 2023, 18 (16), e1307-e1327.
12. Driessen, R.S., Danad, I., Stuijfzand, W.J., Raijmakers, P.G., Schumacher, S.P. et al. Comparison of coronary computed tomography angiography, fractional flow reserve, and perfusion imaging for ischemia diagnosis. J Am Coll Cardiol, 2019, 73 (2), 161-173.
13. Gaba, P., Gersh, B.J., Muller, J., Narula, J., Stone, G.W. Evolving concepts of the vulnerable atherosclerotic plaque and the vulnerable patient: implications for patient care and future research. Nat Rev Cardiol, 2023, 20 (3), 181-196.
14. Williams, M.C., Kwiecinski, J., Doris, M., McElhinney, P., D'Souza, M.S. et al. Lowattenuation noncalcified plaque on coronary computed tomography angiography predicts myocardial infarction. Circulation, 2020, 141 (18), 1452-1462.
15. Park, S-J., Ahn, J-M., Kang, D-Y., Yun, S-C., Ahn, Y-K. et al. Preventive percutaneous coronary intervention versus optimal medical therapy alone for the treatment of vulnerable atherosclerotic coronary plaques (PREVENT). Lancet, 2024, 403 (10438), 1753-1765.
16. Tonino, P.A., De Bruyne, B., Pijls, N.H.J., Siebert, U., Ikeno, F. et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. N Engl J Med, 2009, 360 (3), 213-224.
17. Virani, S.S., Newby, L.K., Arnold, S.V., Bittner, V., Brewer, L.C. et al. 2023 AHA/ACC/ ACCP/ASPC/NLA/PCNA guideline for the management of patients with chronic coronary disease. Circulation, 2023, 148 (9), e9-e119.
18. Munhoz, D., Ikeda, K., Bouisset, F., Sakai, K., Tajima, A. et al. The role of advanced physiological guidance in contemporary coronary artery disease management. Curr Opin Cardiol, 2024, 39 (6), 520-528.
19. Sonck, J., Nagumo, S., N&‌oslash;rgaard, B.L., Otake, H., Ko, B. et al. Clinical validation of a virtual planner for coronary interventions based on coronary CT angiography. JACC Cardiovasc Imaging, 2022, 15 (7), 1242-1255.
20. Collet, C., Munhoz, D., Mizukami, T., Sonck, J., Matsuo, H. et al. Influence of pathophysiologic patterns of coronary artery disease on immediate percutaneous coronary intervention outcomes. Circulation, 2024, 150 (8), 586-597.