ESC-congresverslag

Hypertrofe cardiomyopathie (HCM) komt in België voor bij minstens 1 op de 500 mensen. Waar de behandeling vroeger vooral gericht was op het verlichten van symptomen, zien we het laatste decennium een verschuiving naar meer specifieke en gerichte therapieën. Dit maakt HCM tot een hot topic op internationale congressen, ook op het ESCcongres in Londen. In dit artikel geven we een samenvatting van een sessie over de voordelen en uitdagingen van mavacamten, een veelbelovende nieuwe behandeling. Deze sessie werd geleid door Perry Elliott (Londen, VK), Anjali Owens (Pennsylvania, VS) en Iacopo Olivotto (Firenze, Italië) vooraanstaande onderzoekers op het gebied van HCM.

Wat is een hypertrofe cardiomyopathie?

HCM wordt gedefinieerd als een verdikking van de linkerventrikelwand van ≥ 15 mm in minstens één segment, zonder dat dit uitsluitend kan worden verklaard door abnormale druk- of volumebelasting. Het is een genetisch bepaalde aandoening, die in ongeveer 40-60 % het gevolg is van een mutatie in verschillende sarcomeergenen die (doorgaans) mendeliaans overdragen worden, voornamelijk autosomaal dominant. Deze genen coderen voor onderdelen van het contractiele apparaat in het myocard. De eerste beschrijving van HCM werd in 1958 gepubliceerd door de Britse patholoog, Donald Teare.¹ Hij ontdekte de karakteristieke verdikking van de hartspier tijdens een onderzoek naar meerdere gevallen van familieleden die onverwacht waren overleden aan een hartstilstand. En dit geldt voor veel mensen met HCM: er is niets aan de hand, totdat het misgaat. De meerderheid heeft geen symptomen en de diagnose komt vaak per toeval aan het licht. Dit benadrukt mede het belang van een familiale anamnese of screening en genetische counseling. Voor een kleinere groep patiënten zijn er wél klachten, zoals angor, dyspneu of syncopes. Dit wordt doorgaans veroorzaakt in de context van een obstructie in de uitstroom van het hart, soms enkel diagnosticeerbaar na een valsalvamanoeuvre of andere dynamische manoeuvres, iets wat bij alle patiënten aangeraden wordt bij de echocardiografische evaluatie. Naast uitstroombaanobstructie kunnen sommige patiënten klachten hebben in het kader van diastolische disfunctie en atriale ritmestoornissen.

Wat is de klassieke behandeling?

Voor patiënten met HCM is een risico-inschatting voor plotse hartdood van groot belang. In Europa wordt hiervoor de HCM Risk-SCD-score gebruikt.² Wanneer het risico van plotse hartdood de risico's van een implanteerbare cardioverterdefibrillator overstijgt, wordt een ICD aangeraden in primaire preventie. De HCM Risk-SCD-score is dynamisch en verandert door de tijd heen, waardoor regelmatige herbeoordeling noodzakelijk is (klassiek om de drie jaar of bij wijziging klinische toestand). Er is geen therapie beschikbaar die het risico op ziekteprogressie of op ventriculaire ritmestoornissen bewezen kan verminderen. De cardiovasculaire comorbiditeiten worden verder behandeld volgens de richtlijnen. Boezemfibrilleren binnen HCM wordt hemodynamisch slecht verdragen, waardoor ritmecontrole de voorkeur heeft en antistollingstherapie moet worden ingesteld onafhankelijk van de CHA₂DS₂-VA-score.

Voor patiënten met een (dynamische) obstructie van de uitstroombaan (≥ 30 mmHg, waarbij de drempel voor invasieve behandeling meestal rond ≥ 50 mmHg ligt) richt de therapie zich op het verminderen van de contractiliteit om zo de obstructie en daarmee de symptomen onder controle te krijgen.² Dit gebeurt met medicatie, chirurgie of alcoholseptumablatie (figuur 1), steeds aangevuld met niet-medicamenteuze adviezen zoals het vermijden van dehydratie, overmatig alcoholgebruik en het stimuleren van gewichtsverlies. Arteriële en veneuze vasodilatoren, zoals nitraten en fosfodiësterase type 5-remmers, kunnen de obstructie van de uitstroombaan verergeren en moeten zoveel mogelijk worden vermeden.

De eerstelijnsmedicatie bestaat uit niet-vasodilaterende bètablokkers. Als bètablokkers niet effectief of gecontra-indiceerd zijn, kan verapamil (startdosis 40 mg driemaal daags tot een maximum van 480 mg per dag) of diltiazem (startdosis 60 mg driemaal daags tot een maximum van 360 mg per dag) worden overwogen. Voor patiënten met een ernstige obstructie (≥ 100 mmHg) of verhoogde pulmonale arteriële druk moet verapamil echter voorzichtig worden gebruikt vanwege het risico op pulmonair oedeem.

Een goed alternatief is disopyramide, dat tot de maximaal getolereerde dosis (meestal 400-600 mg per dag) kan worden opgebouwd. Deze anti-aritmische klasse IA-medicatie kan de basale uitstroomdrukgradiënt in het linkerventrikel verlagen en de inspanningstolerantie en functionele capaciteit verbeteren, met een laag risico op pro-aritmische effecten en zonder verhoogd risico op plotse hartdood. Hoewel disopyramide in België minder vaak wordt toegepast, is het toch een waardevolle optie, ondanks de mogelijke anticholinerge bijwerkingen zoals droge ogen en mond, urineretentie en constipatie. Bij opbouw van de dosis moet het QTc-interval worden gecontroleerd en de dosis worden verlaagd als deze boven de 500 ms uitkomt. Het baseline-QTc bij patiënten met HCM is vaker aan de bovengrens van het normale.

Ondanks deze therapieën blijft er een beperktere groep HCM-patiënten met aanhoudende symptomen, waarvoor meer invasieve strategieën zoals alcoholseptumreductie of chirurgische myectomie worden overwogen om klachten geassocieerd aan uitstroombaanobstructie te verminderen. Beide ingrepen dragen echter een zeker risico en vereisen uitgebreide expertise, die soms ontbreekt door het beperkte aantal procedures. Met de introductie van de myosineremmer, die inmiddels een klasse IIa-indicatie heeft gekregen, is er nu een extra behandelingsoptie beschikbaar.² Deze remmer kan worden ingezet wanneer bètablokkers en calciumantagonisten niet voldoende effectief zijn, in een poging om chirurgie alsnog te vermijden. Maar ook bij patiënten met residuele gradiënt ondanks myectomie of alcoholablatie zijn deze myosineremmers zeer effectief.

Wat is de plaats van nieuwkomer mavacamten?

Mavacamten is een first-in-class selectieve allosterische remmer van myosine-adenosine-trifosfaat, het eiwit dat een belangrijke rol speelt in de abnormale spiercontracties die kenmerkend zijn voor HCM. Deze innovatieve therapie heeft inmiddels zijn waarde aangetoond in twee gerandomiseerde fase 3-studies met placebocontrole: 1) de EXPLORER-HCM-trial³ (n = 251) waarbij mavacamten na 30 weken een duidelijke verbetering gaf in de LVOT-obstructie, inspanningscapaciteit en symptomen vergeleken met placebo. Daarnaast werd een daling waargenomen in markers voor myocardiale stress, wat erop wijst dat mavacamten mogelijk een remmend effect heeft op de ziekteprogressie. En 2) de VALOR-HCM-trial⁴ (n = 112), in deze studie werden ernstig symptomatische patiënten (NYHA-klasse 3) die in aanmerking kwamen voor invasieve behandeling, eerst gedurende 16 weken gerandomiseerd naar placebo of mavacamten. In de mavacamtengroep zag men een indrukwekkende reductie tot noodzaak tot heelkunde in vergelijking met placebo (60 % minder), met een mediane respons na vier weken. Kleine CMR- en echo-substudies suggereren dat mavacamten mogelijk ook bijdraagt aan positief myocardiaal remodelleren, met een afname in myocardiale massa, wanddikte van de linkerventrikel en volume van het linkeratrium. Na afloop van de studie koos een aanzienlijk deel van de placebogroep ervoor om over te stappen naar mavacamten in plaats van een invasieve ingreep.

Momenteel is mavacamten geïndiceerd voor symptomatische obstructieve HCM (op volwassen leeftijd) na het uitproberen van bètablokkers of calciumantagonisten. Er lopen echter studies bij patiënten met niet-obstructieve HCM waar fase 2-onderzoek ook reeds een reductie in NT-proBNP en troponine aantoonde. Verder is er ook real-world data beschikbaar over het gebruik als eerstelijnsbehandeling en als monotherapie, met name voor patiënten die bètablokkers niet verdragen of last hebben van bradycardie. Een belangrijke kanttekening is dat de langste opvolging tot dusver 3-4 jaar bedraagt en er nog geen gegevens zijn over harde eindpunten zoals cardiovasculaire sterfte. Dit laatste is echter praktisch onhaalbaar vanwege het lage aantal events in deze patiëntengroep, wat een zeer groot aantal patiënten zou vereisen om statistische significantie te bereiken. Daarnaast is ook aficamten als next-in-class myosineremmer op komst met de positieve fase 3-resultaten in de SEQUOIA-HCM-trial, recentelijk gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.⁵

Hoe starten met mavacamten?

Vooralsnog moet de patiënt een obstructieve uitstroombelemmering hebben vooraleer hij/zij hiervoor in aanmerking komt, met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van minstens 55 %. Belangrijk is te melden dat een groot deel van de patiënten enkel latente uitstroombaanobstructie vertoont en pas geschikte gradiënten heeft na valsalva of andere dynamische maneuvers. Voor opstart moet de uitstroombaanobstructie in rust of na valsalva ≥ 30 mmHg zijn (met ooit een gradiënt gemeten ≥ 50 mmHg wat ook na inspanning mag zijn). De halfwaardetijd van mavacamten varieert naargelang de metabole capaciteit van een persoon, in het bijzonder de CYP2C19-enzymstatus. Voor patiënten met een normaal CYP2C19-metabolisme ligt de halfwaardetijd tussen ongeveer 6 en 9 dagen. Bij individuen met verminderde CYP2C19-functie (trage metaboliseerders) kan de halfwaardetijd echter aanzienlijk verlengd worden tot wel 23 dagen. Bij deze trage metaboliseerders zal veel van de metabolisatie dan via CYP3A4 verlopen. CYP3A4 is erg onderhevig aan medicatie-interacties. De combinatie van CYP2C19 trage metabolisering en ook druginteractie-inhibitie van CYP3A4 geeft onacceptable trage metabolisatie van mavacamten. CYP2C19-statusbepaling is in België een vereiste voor start van mavacamten.

Hoe dan ook is het steeds veilig te starten met 2,5 mg oraal, eenmaal daags of met 5 mg daags wanneer de patiënt een normaal CYP2C19-metabolisme heeft (figuur 2). Deze dosering wordt goed verdragen en kan worden gecombineerd met bètablokkers of calciumantagonisten, maar niet met disopyramide. Na vier weken kan de dosering worden bijgesteld, afhankelijk van de respons en eventuele bijwerkingen met hercontrole op 8 en 12 weken. Hierna volgt een regelmatige evaluatie om de 12 weken, waarbij de dosering - tot maximaal 15 mg per dag - verder kan worden aangepast. Hoewel eerder zeldzaam (in 7 % in de fase 3-studies), is een blijvende LVEF-monitoring, minstens elke 12 weken, belangrijk om vroegtijdige achteruitgang van de hartfunctie op te merken. Mocht de LVEF onder de 50 % zakken, is het tijd om de behandeling even te onderbreken. Als de LVEF zich herstelt, kan mavacamten mogelijk weer worden hervat op een lagere dosis. In de praktijk blijkt mavacamten ook buiten de gecontroleerde omstandigheden van fase 3-studies veelbelovend, met vergelijkbare resultaten bij patiënten met een hogere leeftijd en meerdere comorbiditeiten met ook een zeer lage frequentie van LVEF achteruitgang, die zo het voorkomt ook geen klinische achteruitgang inhield.⁶

Referenties

1. Teare, D. Asymmetrical hypertrophy of the heart in young adults. Br Heart J, 1958, 20 (1), 1-8.
2. Arbelo, E., Protonotarios, A., Gimeno, J.R., Arbustini, E., Barriales-Villa, R., Basso, C. et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies: Developed by the task force on the management of cardiomyopathies of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2023, 44 (37), 3503-3626.
3. Olivotto, I., Oreziak, A., Barriales-Villa, R., Abraham, T.P., Masri, A., Garcia-Pavia, P. et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet, 2020, 396 (10253), 759-769.
4. Desai, M.Y., Owens, A., Geske, J.B., Wolski, K., Naidu, S.S., Smedira, N.G. et al. Myosin Inhibition in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction Therapy. J Am Coll Cardiol, 2022, 80 (2), 95-108.
5. Maron, M.S., Masri, A., Nassif, M.E., Barriales-Villa, R., Arad, M., Cardim, N. et al. Aficamten for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2024, 390 (20), 1849-1861.
6. Desai, M.Y., Hajj-Ali, A., Rutkowski, K., Ospina, S., Gaballa, A., Emery, M. et al. Real-world experience with mavacamten in obstructive hypertrophic cardiomyopathy: Observations from a tertiary care center. Prog Cardiovasc Dis, 86, Epub ahead of print 1 September 2024. DOI: 10.1016/J.PCAD.2024.02.001.