ESC-congresverslag

Hypertensie is wereldwijd een veelvoorkomende chronische aandoening en een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten. Traditioneel worden nieuwe behandelingen geëvalueerd via gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's), die essentiële inzichten bieden door strikt gevolgde protocollen. De toepasbaarheid van deze resultaten in de dagelijkse praktijk is echter vaak beperkt. Real-world evidence (RWE) vult deze leemte door data uit de praktijk te gebruiken, zoals patiëntendossiers, en biedt inzicht in de effectiviteit van behandelingen bij een bredere populatie over langere tijd. RWE is vooral nuttig voor het begrijpen van therapietrouw en het effect van behandelingen op verschillende subgroepen die vaak niet in RCT's worden geïncludeerd.

Ondanks de vooruitgang in de hypertensiebehandeling blijft een groot deel van de patiënten ondergediagnosticeerd en onderbehandeld. Het MASTER-plan, met vier pilaren (bloeddrukmeting, beoordelen, therapie selecteren, respons evalueren), werd ontworpen om deze lacunes aan te pakken. Therapeutische inertie en therapietrouw blijven echter grote uitdagingen in de dagelijkse praktijk. Combinatiepreparaten bieden hier een mogelijke oplossing. Uiteindelijk zijn RCT's en RWE complementair: RCT's bieden hoogstaand bewijs voor nieuwe behandelingen, terwijl RWE inzicht geeft in de effectiviteit in de algemene populatie, wat bijdraagt aan betere behandelingsstrategieën.

Inleiding

Hypertensie is een van de meest voorkomende chronische aandoeningen wereldwijd en vormt een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten. Traditioneel wordt de effectiviteit van nieuwe medicatie, en zo ook antihypertensiva, beoordeeld door middel van gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT's). Deze onderzoeken zijn essentieel voor het beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van behandelingen in een gecontroleerde omgeving. Vaak is de toepasbaarheid van de resultaten in de dagelijkse praktijk echter eerder beperkt. Hier komt real-world evidence (RWE) in beeld. RWE biedt inzicht in hoe behandelingen presteren in een brede populatie en in variabele praktijkomstandigheden, wat bijdraagt aan een beter begrip van de effectiviteit en therapietrouw buiten de gecontroleerde setting van RCT's.

Verwezenlijkingen bij de behandeling van hypertensie

In de laatste decennia is er veel progressie gemaakt in de wijdverspreide behandeling van hypertensie, mede dankzij betaalbare, gebruiksvriendelijke en precieze toestellen voor bloeddrukmeting, identificatie van levensstijlaanpassingen voor bloeddrukverlaging en de ontwikkeling van verschillende klassen van effectieve en goed getolereerde geneesmiddelen en combinatiepreparaten. Er werd aangetoond dat het hypertensie-geassocieerde risico daalt door de behandeling van hypertensie en welke behandelingsdoelen deze bescherming maximaliseren. Bovendien werden de nieuwe richtlijnen voor de aanpak van hypertensie ook tijdens dit ESC-congres in Londen voorgesteld.¹

ESH Master-plan

Desondanks blijft hypertensie vaak ondergediagnosticeerd (27 % van de vrouwen en 31 % van de mannen) en blijft een belangrijk deel van de patiënten onderbehandeld (30 % van de vrouwen en 32 % van de mannen).² Om dit tegemoet te komen werd er recent een MASTER-plan voorgesteld voor de behandeling van hypertensie.³ Het MASTER-plan bestaat uit vier pilaren: bloeddrukmeting (Measure) - beoordeel de patiënt (Assess) - Selecteer Therapie - Evalueer Respons. Potentiële hindernissen voor een optimale bloeddrukcontrole bestaan uit een aantal factoren die de patiënt betreffen, zoals onvoldoende therapietrouw en moeite om levensstijlaanpassingen door te voeren en vol te houden. Daarnaast zijn er ook artsgebonden factoren zoals therapeutische inertie en inadequate behandelstrategieën en factoren die inherent zijn aan het gezondheidszorgsysteem zoals toegankelijkheid van de eerstelijnszorg en beschikbaarheid en terugbetalingsmodaliteiten van medicatie.

RCT's versus RWE in hypertensiebeheer

RCT's worden beschouwd als de gouden standaard voor het beoordelen van nieuwe behandelingen. Ze bieden duidelijkheid over oorzaak-gevolgrelaties door het uitsluiten van confounding factoren door middel van randomisatie. Hierdoor kunnen conclusies worden getrokken over de effectiviteit van een behandeling in een specifieke, homogene populatie. Een belangrijk voordeel van RCT's is dat ze een hoog bewijsniveau bieden, wat belangrijk is voor de toelating van nieuwe therapieën. Aan de andere kant hebben RCT's enkele beperkingen. Ze worden uitgevoerd in een strikt gecontroleerde omgeving, met geselecteerde en gemotiveerde patiënten die vaak niet representatief zijn voor de algemene populatie. Patiënten zijn vaak jonger, mannelijk en hebben minder comorbiditeiten. Bovendien zijn deze studies complex en duur en zijn follow-up-periodes relatief kort, waardoor de langetermijneffectiviteit en veiligheid van behandelingen moeilijk te evalueren zijn. Hierdoor zijn de resultaten van RCT's niet altijd direct toepasbaar in de klinische praktijk. Een belangrijke vraag is immers wat de causaliteit is, de oorzaak-effectrelatie en welke factoren de resultaten van de RCT's zouden kunnen beïnvloeden.

RWE vult deze vraag in door gebruik te maken van gegevens uit de dagelijkse praktijk, zoals elektronische patiëntendossiers, verzekeringsclaims en patiëntenregistraties. RWE biedt informatie over hoe behandelingen presteren bij diverse patiëntengroepen over langere tijdsperiodes. Dit is met name belangrijk bij het beoordelen van therapietrouw, de effecRWE vult deze vraag in door gebruik te maken van gegevens uit de dagelijkse praktijk, zoals elektronische patiëntendossiers, verzekeringsclaims en patiëntenregistraties. RWE biedt informatie over hoe behandelingen presteren bij diverse patiëntengroepen over langere tijdsperiodes. Dit is met name belangrijk bij het beoordelen van therapietrouw, de effectiviteit van behandelingen in verschillende subgroepen, patiënten die niet in de oorspronkelijke RCT's werden geïncludeerd en de impact van behandelingen op de kwaliteit van leven. RCT's leiden vaak tot nieuwe richtlijnen en aanbevelingen, gebaseerd op het hoogste niveau van therapeutische evidentie. RWE houdt rekening met confounding factoren en andere bronnen van bias, aangezien ze zich baseert op heterogene populaties met grote aantallen en met beperkte middelen tot snelle informatievergaring kan komen. Zo kon onder andere worden bevestigd dat combinatiepillen een effectieve strategie zijn voor zachte eindpunten zoals systolische bloeddrukdaling in kleine RCT's, maar later ook harde eindpunten als mortaliteit in tienduizenden patiënten in RWE.^{4, 5} In een Italiaanse studie werd in meer dan 125 000 patiënten een positief effect aangetoond om combinatietherapie te starten in plaats van monotherapie, vermoedelijk aangezien artsen bij dit laatste te lang therapeutische inertie vertonen door op monotherapie te blijven en zo een minder goede kans op adequate bloeddrukcontrole hebben.⁶ Tot slot kon ook de kost-effectiviteit van een combinatiepreparaat, bv. ACE-inhibitor met calciumkanaalblokker en diureticum, worden aangetoond in een grote realworld-studie.⁷

Interpretatie van data voor patiëntgerichte behandeling

Bij RCT's zijn zowel patiënten als onderzoekers gemotiveerd om de studie tot een goed einde te brengen, wat zich weerspiegelt in een hoge graad van therapietrouw. Helaas geeft dit niet noodzakelijk het effect van deze medicatie in een brede, algemene populatie weer. Zo werd aangetoond in een cohortestudie in het Verenigd Koninkrijk met meer dan een half miljoen patiënten dat bijna 60 % van patiënten die behandeld worden voor hypertensie een of meerdere bloeddrukmetingen boven het doelbereik hebben tijdens opvolging.⁹

De factoren die inertie in de dagelijkse routine beïnvloeden, werden bestudeerd in een Nederlandse cohortestudie met 530 564 patiënten. De voornaamste redenen om therapie niet op te drijven waren i) wachten op een volgende bloeddrukmeting, thuis of ambulant (21 %), ii) wachten op het effect van levensstijladvies (19 %), iii) een recente bloeddrukmeting van < 140/90 mmHg waardoor de huidige meting als niet representatief werd beschouwd (15 %), iv) stress tijdens huisartsenbezoek (9 %), v) een 'bijna' doelwaarde, vi) omdat hypertensiebehandeling bij de specialist gebeurt en vii) wittejashypertensie (3 %), naast een beperkt aantal andere niet nader gespecifieerde redenen. 11 % van de patienten wenste de antihypertensiva niet op te drijven. Nevenwerkingen werden nochtans niet expliciet vermeld door de huisartsen als reden voor therapeutische inertie.¹⁰

De impact van deze inertie op de prognose van patiënten werd tevens met RWE uitgeklaard. Een lagere drempel voor intensievere behandeling van de systolische bloeddruk ging gepaard met een steeds lager risico op het samengestelde eindpunt van cardiovasculaire events of dood. Kortere tijden tot intensifiëring van de medicatie gingen ook gepaard met een verminderd risico op het eindpunt (0-1,4 maanden HR 1); de grootste stijging van het risico vond plaats in de eerste negen maanden (HR 1,23 95 % BI 1,15-1,28).¹¹

Verder leerden we uit de Time at TaRgEt (TITRE)-studie, gebaseerd op data uit de ACCORD- en SPRINT-studies dat hoe langer patiënten binnen het doelbereik geregeld zijn, hoe beter de outcome met een HR 0,93 (95 % BI 0,73-1,19) indien < 43 % van de tijd tot HR 0,44 (95 % BI 0,31-0,63) indien de bloeddruk 100 % van de tijd binnen het therapeutisch doelbereik was geregeld. Het CALIBER-programma toonde vergelijkbare resultaten bij nazicht van 169 082 patiëntendossiers.^12,13

RWE benadrukt dat de selectie van het juiste antihypertensivum, dosis én timing een rol zou moeten spelen in de dagelijkse routinepraktijk aangezien zelfs beperkte vertragingen om de bloeddrukmedicatie te intensifiëren negatief zijn voor de prognose, zelfs al overschrijden de bloeddrukwaarden maar gering het doelbereik. Therapeutische inertie en beperkte therapietrouw kunnen het effect van bloeddrukverlagende medicatie fors beperken, maar het gebruik van combinatiepreparaten kan deze voorzienbare problemen minstens ten dele tegengaan, wat beter is voor bloeddrukcontrole, en bijgevolg resulteert in minder hospitalisaties en lagere kosten voor het gezondheidszorgsysteem.

Besluit

RCT's en RWE in de behandeling van hypertensie zijn complementair. RCT's zijn de gouden standaard om de werkzaamheid en veiligheid van nieuwe therapieën te bepalen. Dit is van groot belang om het werkingsprincipe van nieuwe medicatie uit te klaren en is noodzakelijk voor de goedkeuring om deze in de populatie toe te passen. RWE vult de beschikbare kennis uit RCT's aan door data te verschaffen over de effectiviteit van medicatie door deze te testen in de ruimere algemene populatie met verschillende kwetsbare doelgroepen, zoals ouderen en patiënten met veel comorbiditeiten. RWE laat ook toe om op grote patiëntenaantallen belangrijke vragen te testen, zoals de therapietrouw en het effect van combinatiepreparaten in vergelijking met combinatie van verschillende individuele pillen in de klinische routinepraktijk. Daarnaast leent RWE zich ook om langetermijnsresultaten te verzamelen. RCT's en RWE combineren, laat toe om de behandeling van hypertensie holistisch aan te pakken en artsen inzicht te verschaffen in specifieke behandelingsstrategieën voor hun dagelijkse praktijk.

Referenties

1. McEvoy, J.W., McCarthy, C.P., Bruno, R.M., Brouwers, S., Canavan, M.D., Ceconi, C. et al. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension: Developed by the task force on the management of elevated blood pressure and hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Endocrinology (ESE) and the European Stroke Organisation (ESO). Eur Heart J, 2024, 45 (38), 3912-4018.
2. Zhou, B., Carrillo-Larco, R.M., Danaei, G. et al. Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. The Lancet, 2021, 398 (10304), 957-980.
3. Kreutz, R., Brunström, M., Burnier, M., Grassi, G., Januszewicz, A., Muiesan, M.L. et al. 2024 European Society of Hypertension clinical practice guidelines for the management of arterial hypertension. Eur J Intern Med, 2024, 126, 1-15.
4. Chow, C.K., Atkins, E.R., Hillis, G.S., Nelson, M.R., Reid, C.M., Schlaich, M.P. et al. Initial treatment with a single pill containing quadruple combination of quarter doses of blood pressure medicines versus standard dose monotherapy in patients with hypertension (QUARTET): a phase 3, randomised, double-blind, active-controlled trial. The Lancet, 2021, 398 (10305), 1043-1052.
5. Schmieder, R.E., Wassmann, S., Predel, H.G., Weisser, B., Blettenberg, J., Gillessen, A. et al. Improved Persistence to Medication, Decreased Cardiovascular Events and Reduced All-Cause Mortality in Hypertensive Patients With Use of Single-Pill Combinations: Results From the START-Study. Hypertension, 2023, 80 (5), 1127-1135.
6. Rea, F., Corrao, G., Merlino, L., Mancia, G. Initial Antihypertensive Treatment Strategies and Therapeutic Inertia. Hypertension, 2018, 72 (4), 846-853.
7. Morabito, G., Gregorio, C., Ieva, F., Barbati, G., Mancia, G., Corrao, G. et al. Costeffectiveness of single-pill and separate-pill administration of antihypertensive triple combination therapy: a population-based microsimulation study. BMC Public Health, 2024, 24 (1), 1808.
8. Corrao, G., Mancia, G. Research strategies in treatment of hypertension: value of retrospective real-life data. Eur Heart J, 2022, 43 (35), 3312-3322.
9. Darricarrere, C., Jacquot, E., Bricout, S., Louis, C., Bénard, M., Poulter, N.R. Uncontrolled blood pressure and therapeutic inertia in treated hypertensive patients: A retrospective cohort study using a UK general practice database. J Clin Hypertens (Greenwich), 2023, 25 (10), 895-904.
10. Ali, D.H., Kiliç, B., Hart, H.E., Bots, M.L., Biermans, M.C.J., Spiering, W. et al. Therapeutic inertia in the management of hypertension in primary care. J Hypertens, 2021, 39 (6), 1238-1245.
11. Xu, W., Goldberg, S.I., Shubina, M., Turchin, A. Optimal systolic blood pressure target, time to intensification, and time to followup in treatment of hypertension: population based retrospective cohort study. BMJ, 2015, 350, h158.
12. Buckley, L.F., Dixon, D.L., Wohlford, G.F., Wijesinghe, D.S., Baker, W.L., Van Tassell, B.W. Intensive Versus Standard Blood Pressure Control in SPRINT-Eligible Participants of ACCORD-BP. Diabetes Care, 2017, 40 (12), 1733-1738.
13. Chung, S.C., Pujades-Rodriguez, M., Duyx, B., Denaxas, S.C., Pasea, L., Hingorani, A. et al. Time spent at blood pressure target and the risk of death and cardiovascular diseases. PLoS One, 2018, 13 (9), e0202359.