Aritmogene cardiomyopathie (ACM) is een zeldzame maar ernstige aandoening die wordt gekenmerkt door de vervanging van myocardcellen door verlittekend vetweefsel. Dit vindt voornamelijk plaats in het rechterventrikel hoewel aantasting van het linkerventrikel steeds vaker wordt onderkend. Hierdoor is men de laatste jaren afgestapt van de vroegere benaming aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie (ARVC). De prevalentie wordt geschat op 1/2000- 1/5000 afhankelijk van de geografische locatie, waarbij het bovendien gaat over een eerder mannelijke populatie.¹ Deze progressieve ziekte kan leiden tot ventriculaire aritmieën, hartfalen en plotse dood. Hierbij is er vooral een groter risico voor jonge atleten. Inzicht in pathologie, klinische manifestaties en diagnose van ACM is cruciaal voor de behandeling en preventie van nadelige uitkomsten.

Pathofysiologie

Primair gezien is ACM een genetische aandoening die vaak wordt overgeërfd op basis van een autosomaal dominant patroon met variabele penetrantie. Bij ongeveer twee derde van de patiën ten waarbij een diagnose van ACM wordt gesteld, wordt een causale variant gevonden, die kan worden teruggebracht in de meerderheid van de gevallen tot 1 van 8 belangrijke genen. Deze kunnen worden onderverdeeld in twee groepen, waarvan de belangrijkste de groep van varianten met codering voor desmosomen is. Er wordt gedacht dat deze groep ongeveer verantwoordelijk is voor 60 % van alle gevallen van ACM.²

De pathologische genen die betrokken zijn betreffen vooral plakophiline-2 (PKP2, 20-46 % of alle gevallen), desmoplakine (DSP, 10 %), desmogleine-2 (DSG2, 10 %), desmocolline (DSC2, 5 %) en junctioneel plakoglobine (JUP, < 1 %).¹ Deze groep van genetische defecten zorgt voor een aantasting van de structurele integriteit van myocardcellen en begint op moleculair niveau met defecten in desmosomen.

Desmosomen zijn de eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de mechanische integriteit van het myocard door intercellulaire binding van de myocardcellen.³ Als er een defect ontstaat, zorgt dit voor slechtere celadhesie, eventueel gevolgd door apoptose. Daarnaast zijn er behalve genen die coderen voor desmosomen ook pathogene varianten van genen die coderen voor aherens junction proteïnen, cytoskeletstructuren and ionkanalen. Hierbij zijn er drie varianten waarbij de meeste evidentie bestaat voor transmembrane protein 43 (TMEM43), desmine (DES), en phospholambane (PLN).¹

Of de aandoening door een defect binnen genen voor desmosomen plaatsvindt, of voor genen die coderen voor een ander eiwit, het uiteindelijke gevolg binnen ACM is apoptose. Wanneer deze myocardcellen sterven, worden ze vervangen door verlittekend vetweefsel. Dit zorgt voor een onderbreking van de normale structuur en functie van de ventrikels. Deze structurele veranderingen binnen het normale myocard zijn een bron voor het crëeren van gebieden met elektrische instabiliteit, die kunnen dienen als substraat voor re-entry-circuits, die op hun beurt als mechanisme kunnen dienen voor het onstaan van ventriculaire tachyaritmiëen. Daarnaast is er een rol voor inflammatie in progressie van de aandoening. Dit is vastgesteld op verschillende myocardbiopsies bij ACM-patiënten. Hoewel tot op heden onduidelijk, kan deze inflammatoire respons de myocardschade versterken en zo ziekeprogressie promoten.¹

Klinische tekens

Het klinische beeld van ACM kan sterk variëren, van asymptomatische individuen tot patienten met ernstige aritmieën of hartfalen. Bij een significant deel van de ACM-populatie (~10 %) zal zelfs een hartstilstand of plotsehartdoodevent optreden. Symptomen komen vaak naar voren in de adolescentie of vroege volwassenheid, hoewel ze op elke leeftijd kunnen optreden. Veelvoorkomende symptomen zijn onder andere palpitaties, syncope en in ernstige gevallen plotse hartstilstand. Intensieve sport is een veelvoorkomende trigger voor aritmische episodes, wat de reden is dat jonge atleten een hoger risico lopen.

De variabiliteit in klinische presentatie betekent dat ACM moeilijk vroeg te diagnosticeren is. Dit benadrukt het belang van een hoge mate van alertheid bij individuen met een familiegeschiedenis van de ziekte of onverklaarde aritmische gebeurtenissen.

Diagnose

Het diagnosticeren van ACM is uitdagend vanwege zijn fenotypische variabiliteit en overlap met andere cardiomyopathieën. Een combinatie van klinische criteria, beeldvormingstechnieken en genetisch onderzoek is vaak vereist. In het kader hiervan werden in 2010 de Revised Task Force Criteria opgesteld met een uitbreiding in 2020 om ook een richtlijn te geven voor linkszijdige ACM.^{4, 5} Deze bieden een uitgebreide basis voor diagnose, met zes categorieën onderverdeeld in majeure en mineure criteria (figuur 1).

De criteria in tabel 1 kunnen worden gebruikt voor het stellen van een klinische diagnose. Hierbij bekijkt men eerst de aanwezigheid van rechtszijdige criteria. Indien aanwezig kan men een definitieve diagnose stellen door de aanwezigheid van twee majeure criteria of vier mineure criteria. Een borderline diagnose kan worden gesteld op basis van één majeur + twee mineure criteria of drie mineure criteria. Men spreekt van mogelijks ACM bij de aanwezigheid van twee mineure criteria. Hierbij wordt een bijkomend onderscheid gemaakt tussen ARVC en biventriculaire ACM op basis van de aanwezigheid van linkerventrikelcriteria.

Als er geen rechterventrikelcriteria aanwezig zijn, spreekt men van aritmogene linkerventrikelcardiomyopathie als er ook een bijkomende pathogene variant wordt gevonden op genetische screening.

Globale of regionale disfunctie en structurele afwijkingen

Cardiale beeldvorming speelt een cruciale rol bij de diagnose van ACM. Echocardiografie wordt initieel gebruikt als een eerste test om de grootte, functie en structurele afwijkingen (zoals akinesie, diskinesie of aneurysmata) van het rechter- en linkerventrikel te beoordelen. Echografisch is vooral dilatatie van het rechterventrikel belangrijk. Cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (CMRI) is echter gevoeliger en specifieker, waardoor gedetailleerde visualisatie van fibreuze infiltratie en regionale wandbewegingsafwijkingen mogelijk is. Daarnaast kan CMRI ook worden uitgebreid met late gadolinium enhancement voor verdere karakterisering van de wand.⁵

Endomyocardiale biopsie

Hoewel het hier een invasieve procedure betreft, kan endomyocardiale biopsie een belangrijk bewijs leveren van fibreus weefsel en inflammatoire infiltraten. Weefselmonsters worden doorgaans verkregen uit het rechterventrikel en geanalyseerd op karakteristieke histologische kenmerken. Deze bestaan uit slechts een beperkte aanwezigheid van myocyten in vergelijking met fibreus weefsel. Het restpercentage aan myocyten bepaalt of het gaat over een majeur criterium. De gevoeligheid is echter beperkt vanwege de focale aard van de ziekte, en een negatieve biopsie sluit ACM niet uit. De procedure brengt risico's met zich mee, waaronder cardiale perforatie en aritmieën, en wordt daarom meestal gereserveerd voor gevallen waarin andere diagnostische methoden geen uitsluitsel geven.¹

Repolarisatiestoornissen

T-golfinversies in de rechter precordiale leads (V1-V3) bij een leeftijd van > 14 jaar zijn de belangrijkste repolarisatiestoornissen. Hierbij is de aanwezigheid van het rechterbundeltakblok de voornaamste reden waarom een repolarisatiestoornis als majeur (afwezig) of mineur criterium (aanwezig) wordt beschouwd.⁵

Depolarisatiestoornissen

Epsilongolven (kleine positieve deflecties aan het einde van het QRS-complex in V1-V3) en verlengde QRS-duur (> 55 ms) in de rechter precordiale leads zijn de belangrijke depolarisatie- en conductiestoornissen binnen ARVC. Deze afwijkingen weerspiegelen de structurele en elektrische remodellering van het rechterventrikel (figuur 2).

Ventriculaire aritmieëen

Naast afwijkingen op een rust-ecg zijn ook ventriculaire aritmiëen een belangrijke categorie. Deze zijn beperkt in de tijd en vaak niet zichtbaar op een rustecg. In dat geval kan men een holter of een andere ambulante ecg-monitoring gebruiken om ritmestoornissen van voorbijgaande aard vast te stellen. Hierbij is de aanwezigheid van ventriculaire extrasystolen > 500/24 u even belangrijk als de aanwezigheid van (non-sustained) ventrikeltachycardie.

Genetisch onderzoek

Genetisch onderzoek naar bekende ACM-gerelateerde mutaties kan de diagnose bevestigen en is vooral nuttig voor het screenen van familieleden. Het identificeren van een pathogene mutatie levert definitief bewijs van de ziekte en geeft een goed argument voor screening van risicovolle familieleden.

De afwezigheid van een mutatie sluit de diagnose echter niet uit vanwege de genetische heterogeniteit van de ziekte. Bovendien kunnen varianten van onbekende betekenis de interpretatie van genetische testresultaten bemoeilijken, wat de behoefte aan uitgebreide genetische counseling benadrukt.^1,5

Behandeling

De primaire doelen van de behandeling van ACM zijn het voorkomen van plotse hartdood, het beheersen van aritmieën en het behandelen van hartfalen. Een multidisciplinaire benadering waarbij cardiologen, genetici en elektrofysiologen betrokken zijn, is vereist. Daarnaast is er nood aan een risicostratificatie aangezien sommige patiënten een hoger risico hebben op plotse hartdood. Hierbij wordt een onderscheid gemaakt tussen mineure, majeure en hoogrisicofactoren. Desondanks is een individuele aanpak per patiënt vereist.

Hoogrisicopatiënten

Bij de aanwezigheid van een hartstilstand, de vaststelling van sustained ventrikeltachycardie of zeer ernstige linkerof rechterventrikeldisfunctie (EF < 35 %) is er een klasse 1-aanbeveling voor plaatsing van een implanteerbare cardioverterdefibrillators (ICD's). Dit wordt verlaagd tot een klasse 2a-aanbeveling bij mensen met als risicofactoren syncope, non-sustained ventrikeltachycardie en/of matige tot ernstige linkerventrikeldisfunctie (36-45 %) of rechterventrikeldisfunctie (36-40 %).

Laagrisicopatiënten

Als laagrisicofactoren wordt een jonge leeftijd beschreven, mannelijk, een familiale voorgeschiedenis, T-golfinversie, QRS-fragmentatie of gestimuleerde ventrikeltachycardieën tijdens een elektrofysiologisch onderzoek. Bij deze groep patienten is er een klasse 2b-indicatie voor het plaatsen van een ICD. Als geen van bovengenoemde risicofactoren aanwezig is, is er een zeer laag risico op een ernstig ongewenst voorval (SAE) en is een ICD niet geïndiceerd.

Levensstijlveranderingen

Gezien de sterke associatie tussen intensieve sport en aritmische gebeurtenissen bij ACM, wordt aan alle patiënten over het algemeen geadviseerd om competitieve sporten en intensieve fysieke activiteiten te vermijden. Matige lichaamsbeweging kan onder medische supervisie worden toegestaan. Hierbij worden regelmatige (jaarlijkse) controles aanbevolen.

Farmacologische therapie

Tot op heden zijn er weinig harde gegevens met betrekking tot de farmacotherapie binnen ACM. Indien dit overwogen wordt zijn bètablokkers de hoeksteen van de farmacologische therapie, omdat ze de adrenerge stimulatie verminderen die aritmieën kan uitlokken Over andere antiaritmica zoals sotalol, amiodaron of flecaïnide is er geen consensus om dit systematisch te gebruiken. Belangrijk is ook dat medicamenteuze therapie geen alternatief is voor ICD-therapie. Standaard hartfalenmedicatie is geïndiceerd als er een progressie is naar chronisch hartfalen.

ICD-therapie

ICD's zijn geïndiceerd voor patiënten met een geschiedenis van aanhoudende ventriculaire tachycardie, overlevenden van plotse hartstilstand of patiënten met ernstige rechter- of linkerventrikeldisfunctie en een hoog aritmogeen risico.

Katheterablatie

Voor patiënten met recidiverende ventriculaire tachycardie die niet adequaat worden gecontroleerd door medicatie of ICD-implantatie, kan katheterablatie effectief zijn. Deze procedure omvat het in kaart brengen en wegbranden van het aritmogene substraat om aritmieën te voorkomen en is meestal noodzakelijk in het rechterventrikel. Endocardiale ablatie is niet altijd voldoende. Vaak is een gecombineerde ingreep met een epicardiale ablatie noodzakelijk. Hoewel katheterablatie de last van aritmieën kan verminderen, is het niet curatief, en hebben patiënten vaak voortdurende medische therapie en follow-up nodig.

Harttransplantatie

In eindstadium ACM met refractair hartfalen of onbeheersbare aritmieën kan harttransplantatie worden overwogen. Dit is uiteraard een laatste redmiddel vanwege de risico's en complicaties die gepaard gaan met de procedure.

Conclusie

Aritmogene cardiomyopathie is een complexe genetische aandoening met aanzienlijke implicaties voor getroffen individuen, vooral jonge atleten. Vroege diagnose en geschikte behandeling zijn cruciaal om plotse hartdood te voorkomen en de kwaliteit van leven te verbeteren. De genetische basis van de ziekte benadrukt het belang van familiescreening en genetische counseling. Voortdurend onderzoek naar de genetische en moleculaire mechanismen van ACM biedt hoop op effectievere behandelingen en potentiële preventieve strategieën in de toekomst. Naarmate ons begrip van de ziekte evolueert, zal ook ons vermogen om de verwoestende effecten ervan te bestrijden, toenemen. Om dit te bereiken zijn echter bijkomende studies nodig.

Referenties

1. Krahn, A.D., Wilde, A.A.M., Calkins, H., La Gerche, A., Cadrin-Tourigny, J., Roberts, J.D. et al. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. JACC Clin Electrophysiol, 2022, 8 (4), 533-553.
2. Xu, Z., Zhu, W., Wang, C., Huang, L., Zhou, Q., Hu, J. et al. Genotype-phenotype relationship in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy caused by desmosomal gene mutations: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep, 2017, 7 (1), 41387.
3. Bharathan, N.K., Mattheyses, A.L., Kowalczyk, A.P. The desmosome comes into focus. J Cell Biol, 2024, 223 (9).
4. Marcus, F.I., McKenna, W.J., Sherrill, D., Basso, C., Bauce, B., Bluemke, D.A. et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modification of the task force criteria. Circulation, 2010, 121 (13), 1533-1541.
5. Graziano, F., Zorzi, A., Cipriani, A., De Lazzari, M., Bauce, B., Rigato, I. et al. The 2020 “Padua Criteria” for Diagnosis and Phenotype Characterization of Arrhythmogenic Cardiomyopathy in Clinical Practice. J Clin Med, 2022, 11 (1), 279.
6. Towbin, J.A., McKenna, W.J., Abrams, D.J., Ackerman, M.J., Calkins, H., Darrieux, F.C.C. et al. 2019 HRS expert consensus statement on evaluation, risk stratification, and management of arrhythmogenic cardiomyopathy. Heart Rhythm, 2019, 16 (11), e301-72.