Congresverslag European Atherosclerosis Society in Lyon

Kader van het debat

Virchow wist al dat ontstekingsverschijnselen meespelen bij de pathogenese van atheromatose. Dat is bewezen bij de analyse van de arteriële wand bij konijnen met hypercholesterolemie. In klinische studies in de primaire en de secundaire preventie gaat dan ook veel aandacht uit naar de ontsteking (figuur 1).

Het relatieve risico bedraagt maar 1,5 als er enkel gekeken wordt naar de LDL-cholesterol, maar stijgt tot 2,8 als er uitgegaan wordt van de LDL-cholesterol en het (hs)CRP-gehalte (afkapwaarde in de studies: 3 mg/l). Met een online rekentoestel kan de score van Reynolds worden berekend.

Secundaire preventie

Sinds 2017 hebben meerdere studies specifieke ontstekingsremmende behandelingen onderzocht. Het is bekend dat 'systemische' ontstekingsziekten (lupus erythematodes disseminatus, reumatoïde artritis, chronische inflammatoire darmaandoeningen) belangrijke CV risicofactoren zijn, maar aspecifieke behandelingen (cortison) verlagen het risico niet en COX-2-remmers verhogen het risico zelfs.

In observatieonderzoeken is vastgesteld dat methotrexaat de incidentie van CV accidenten bij patiënten met reumatoide artritis of psoriatische artritis verlaagt. Ridker et al. hebben de CIRT-studie (Cardiac Inflammation Reduction Trial)¹ uitgevoerd met methotrexaat in lage dosering bij diabetespatiënten met een voorgeschiedenis van infarct of drietakscoronairlijden. In die studie had methotrexaat geen beschermende werking, en wegens een stijging van de levertests is de studie stopgezet. Er is ook geen effect op de ontstekingsmarkers (CRP, IL-1β, IL-6) vastgesteld. Volgens een post-hocanalyse correleerde het risico met een hoge IL-6-spiegel (figuur 2).

Statines hebben een ontstekingsremmende werking. Dat werd al vermoed in de JUPITER-studie en is inmiddels goed onderzocht. Ze remmen de 'aangeboren' ontstekingsreactie van de immuuncellen (waaronder de macrofagen in de arteriële intima). Toll like-receptoren in de celwand reageren minder op stimulering door cholesterolkristallen en geoxideerde cholesterol (ox-LDL). Sommige statines, maar niet alle, remmen ook de activering van inflammasomen (die zorgen voor een toename van de interleukines) in de cytosol. Atorvastatine oefent zijn effect vooral uit via een verlaging van de hoeveelheid NF-κB in de kern (figuur 3). Rosuvastatine vermindert de activiteit van het inflammasoom in vivo minder en simvastatine verhoogt die activiteit zelfs.²

In een recente mendeliaanse-randomisatiestudie³ is aangetoond dat de ontstekingsremmende werking van statines niet via IL-6 verloopt.

Bij patiënten die behandeld worden met een statine (in hoge dosering) verandert de IL-6-spiegel niet, maar daalt het CRP-gehalte. Het is geranylgeranyldifosfaat dat het CRP-gehalte in de lever verlaagt (stroomafwaarts in de mevalonaatweg). Statines hebben dus een onvolledig effect op de ontsteking. Op grond daarvan heeft P. Ridker het begrip 'residueel inflammatoir risico' (na een optimale behandeling met een plaatjesremmer en een statine) ontwikkeld.

Sinds de ontwikkeling van monoklonale antilichamen was het dan ook logisch canakinumab, een antistof tegen IL-1β, uit te testen. De CANTOS-studie⁴ is uitgevoerd bij 10 061 patiënten na een infarct met een hoog CRP-gehalte. Zoals verwacht verlaagde canakinumab de ontstekingsparameters en de incidentie van CV accidenten (3,86 per 100 patiëntjaren vs. 4,5 met een placebo, dus een relatief risico van 0,86). Het hsCRP daalde met 60 %, de LDL-cholesterolconcentratie en de bloeddruk daalden niet. In een substudie is een sterkere daling van de CV sterfte waargenomen in de groep waarin de IL-6-spiegel was gedaald (drie maanden na de eerste injectie lag die onder de mediaanwaarde): daling van de CV sterfte met 52 % en van de totale sterfte met 48 % na vijf jaar. De ontwikkeling van canakinumab is echter stopgezet omdat het resultaat onvoldoende werd geacht in verhouding tot de hoge kostprijs van het geneesmiddel (maar ook wegens een matige stijging van het aantal longinfecties).

De eenvoudigste ideeën zijn soms de beste. Dat geldt ook voor colchicine in lage dosering bij patiënten na een infarct. In de COLCOT-studie⁵ was het relatieve risico van een primair samengesteld eindpunt tijdens de eerste 30 dagen na een infarct met 23 % gedaald. Het positieve resultaat was vooral te danken aan een lager aantal nieuwe ziekenhuisopnames voor revascularisatie en een daling van de incidentie van CVA. Het CRP-gehalte was niet significant gedaald bij de behandelde patiënten in vergelijking met de placebo.

Bij stabiele coronaire insufficiëntie heeft de LoDoCo-studie (0,5 mg/d vs. niets, 532 patiënten behandeld met een plaatjesremmer en een statine gedurende drie jaar) duidelijk positieve resultaten opgeleverd: het relatieve risico van het primaire samengestelde eindpunt van acuut coronair syndroom (ACS) + plotselinge dood buiten het ziekenhuis + niet door een cardiale embolie veroorzaakt CVA bedroeg 0,33. De conclusies van die studie kunnen echter niet worden veralgemeend (geen placebo, niet dubbelblind, te laag aantal patiënten, onvoldoende lange duur).

Pluspunten van colchicine zijn:

• veilig geneesmiddel dat al lang bekend is (lichte gastro-intestinale bijwerkingen met een lage dosering);
• kostprijs (geen octrooi);
• remt het inflammasoom, een complex in de macrofagen in actieve atheroomplaten die gestimuleerd worden door cholesterolkristallen en ox-LDL. Het inflammasoom is het fabriekje dat interleukines (1β, 18, 6) produceert via de centrale eenheid, een caspase.

LoDoCo2 is een grotere placebogecontroleerde dubbelblinde studie van 29 maanden uitgevoerd bij 5522 patiënten van wie 80 % meer dan zes maanden geleden een infarct had doorgemaakt. De studie is gepubliceerd in 2020. In die studie is het primaire eindpunt bereikt (relatief risico: 0,69; 2,5 vs. 3,6 evenementen per 100 patiëntjaren). In een substudie gepubliceerd in 2017 is het resultaat gestratificeerd naargelang van een eventuele voorgeschiedenis van ACS.⁶

Alle curven wezen op een verbetering wat het primaire eindpunt betreft, maar het relatieve risico was het laagst (0,55) als colchicine ruim na een ACS (twee tot zeven jaar) werd gestart.

De sessie werd gehouden in de vorm van een 'pro en contra'-debat. Ulrich Laufs (Universiteit van Leipzig) zei dat hij moeilijk argumenten kon vinden tegen de noodzaak van een ontstekingsremmende behandeling (residueel risico). Die behandeling zou echter beter gericht moeten zijn. Iedereen (ook de onderzoekers van de mendeliaanse-randomisatiestudie) erkent dat het CRP-gehalte een uitstekende marker is die gemakkelijk te bepalen is, maar geenszins de oorzaak van de atheromatose is. Colchicine werkt goed, maar er is nog een belangrijke plaats voor nieuwe geneesmiddelen, vooral IL-6-antagonisten.

De ZEUS-studie met ziltivekimab is gestart in 2021 (figuur 7).

Ridker heeft de RESCUE-studie op touw gezet met ziltivekimab bij patiënten met nierinsufficiëntie en een CRP > 2. Bij een preliminaire analyse was het CRP-gehalte met 90 % gedaald (en de Lp(a)-spiegel met 25 %).

Wat kunnen we momenteel in de praktijk doen?

• De Europese en de Amerikaanse richtlijnen (2021 en 2023) stellen dat colchicine in de secundaire preventie gebruikt kan worden, en sinds juni 2023 heeft de FDA het gebruik van colchicine in lage dosering (0,5 mg/d) goedgekeurd bij patiënten met een hart- en vaataandoening of een hoog CV risico (primaire preventie).
• Een logische selectie van patiënten in de primaire preventie zou zijn: meerdere risicofactoren (naast de LDL-cholesterol) EN een hoge calciumscore EN een hoog hsCRP (> 3 mg/l). In de LoDo- Co2-studie zijn ook patiënten opgenomen zonder CV voorgeschiedenis die een hoog risico liepen.
• Colchicine is vooral geïndiceerd in de secundaire preventie, niet in de plaats van, maar in combinatie met statines bij patiënten met een hoog hsCRP. Colchicine mag niet worden gestart in het acute stadium van een infarct (COVERT-MI-studie volledig negatief). Het is doeltreffend op lange termijn.
• En vooral: het CRP-gehalte kan worden bepaald om de patiënten ervan te overtuigen de niet-farmacologische maatregelen ('mediterrane' voeding, controle van overgewicht, rookstop en regelmatige lichaamsbeweging) na te leven. Net zoals SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten hebben die een meetbaar effect op het CRP-gehalte.

Referenties

1. Ridker, P.M., Everett, B.M., Pradhan, A., MacFadyen, J.G., Solomon, D.H., Zaharris, E. et al. Low-Dose Methotrexate for the Prevention of Atherosclerotic Events. N Engl J Med, 2019, 380 (8), 752-762.
2. Koushki, K., Shahbaz, S.K., Mashayekhi, K., Sadeghi, M., Zayeri, Z.D., Taba, M.Y. et al. Anti-inflammatory Action of Statins in Cardiovascular Disease: the Role of Inflammasome and Toll-Like Receptor Pathways. Khadijeh Koushki et al. Clin Rev Allergy Immunol, 2021, 60 (2), 175-199.
3. Yazdanpanah, M., Yazdanpanah, N., Chardoli, M., Deghan, A. Role of interleukin 6 signaling pathway in the anti-inflammatory effects of statins on coronary artery disease: Evidence from Mendelian randomization analysis. Int J Cardiol, 2024, 406, 131964.
4. Ridker, P.M., Everett, B.M., Thuren, T., MacFadyen, J.G., Chang, W.H., Ballantyne, C. et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med, 2017, 377 (12), 1119-113.
5. Tardif, J-C., Kouz, S., Waters, D.D., Bertrand, O.F., Diaz, R., Maggioni, A.P. et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2019, 381, 2497-2505.
6. Opstal, T.S.J., Fiolet, A.T.L., van Broekhoven, A., Mosterd, A., Eikelboom, J.W., Nidorf, S.M. et al. Colchicine in Patients With Chronic Coronary Disease in Relation to Prior Acute Coronary Syndrome. J Am Coll Cardiol, 2021, 78 (9), 859-866.