Natrium- en vochtbeperking wordt traditioneel aanbevolen bij patiënten met hartfalen (HF) vanwege hun neiging tot natrium- en waterretentie. De meeste bewijzen over de veranderde natriumverwerking, vochthuishouding en congestiegerelateerde tekenen en symptomen bij patiënten met HF zijn echter afkomstig van onbehandelde patiëntencohorten en (historische) fysiologische studies. Bovendien veroorzaken ze vaak ongemak en worden ze zelden tot in de puntjes nageleefd. Recente gegevens betwisten de gunstige rol van deze dieetbeperkingen. Daarom hebben de ESC-hartfalenrichtlijnen deze aanbevelingen in de loop der tijd geleidelijk afgebouwd, mede door het ontbreken van gerandomiseerde studies die hun voordeel aantonen. De huidige richtlijnen adviseren een beperking van de zoutinname tot niet meer dan 5 g/dag bij alle patiënten met HF, terwijl een vochtbeperking van 1,5-2 l/dag alleen wordt overwogen in geselecteerde patiënten. Dit artikel biedt een samenvatting van een recent verschenen klinisch consensusdocument dat beoogt advies te geven over de inname van vocht en natrium bij patiënten met acuut en chronisch HF, gebaseerd op hedendaags bewijs en deskundige meningen.¹

Inleiding

Patiënteneducatie en zelfzorg spelen een cruciale rol in het beheer van HF. De ESC-richtlijnen van 2021 raden aan om overmatige zoutinname (> 5 g/dag) te vermijden bij alle patiënten met HF, ongeacht de ejectiefractie.² Daarnaast kan bij patiënten met ernstig of gevorderd HF een beperkte vochtinname (< 1,5-2 l/dag) worden overwogen om symptomen te verlichten. Deze aanbevelingen zijn afgeleid van de pathofysiologische veranderingen in het sympathische zenuwstelsel, het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS), de vasopressine-as, en vasodilatoire/natriuretische paden bij patiënten met HF. Samen vormen deze maladaptieve reacties op de initiële cardiale gebeurtenis of aandoening een verhoogde natrium (Na+)- en watergretigheid die de basis vormen voor de dieetmaatregelen. We beschrijven in wat volgt de normale fysiologie van zout- en vochtbeheer, de veranderingen bij patiënten met HF en hoe we daarop (kunnen) inspelen.

Normale fysiologie van natrium- en vochthuishouding

Zout en natrium

Natrium is een essentieel element met een centrale rol in een breed scala aan fysiologische processen binnen levende organismen. Ongeveer 30 % van de totale Na+-inhoud van het lichaam, wat neerkomt op ongeveer 92 g, is opgeslagen in het bot als Na+-apatiet en is niet rechtstreeks uitwisselbaar. Een verdere 10 % bevindt zich binnen de intracellulaire compartimenten, terwijl de resterende 60 % verdeeld is over de extracellulaire vloeistof, inclusief plasma en interstitiële vloeistof als belangrijkste extracellulair ion.^3,4 Het water in ons lichaam volgt het Na+, doorgaans passief gedreven door osmose. Zout, of natriumchloride (NaCl), vormt de voornaamste voedingsbron. De gemiddelde inname in westerse landen is ongeveer 4 g/dag, wat overeenkomt met een zoutinname van 10 gram, waarbij 1 gram Na+ overeenkomt met 2,54 gram zout (figuur 1).⁵

Gastro-intestinale absorptie

Dagelijks reguleert het gastro-intestinale (GI) kanaal ongeveer 9 liter vocht en 18 gram Na+, voornamelijk door middel van secretie ter vertering. Interessant is dat orale inname slechts verantwoordelijk is voor ongeveer 1,5-2 liter water en ongeveer 4 gram Na+, wat het belang van dieet mede in perspectief plaatst.⁶ Binnen een evolutionair kader hebben mensen zich aangepast aan beperkte Na+-beschikbaarheid door een uiterst efficiënt GI-systeem te ontwikkelen, verantwoordelijk voor de (her)absorptie van vrijwel alle beschikbare Na+ en water. De opname van de meeste voedingsstoffen, waaronder Na+, vindt plaats in de dunne darm via verschillende paden, gereguleerd door signalering die beïnvloed wordt door neurale, paracriene en endocriene factoren. De serumspiegels van Na+ en serumosmolaliteit beginnen ongeveer 30 min na orale inname te stijgen. Dit zeer efficiënte proces kan deels worden toegeschreven aan de ingewikkelde microstructuur van de darmvlokken, die een plexus vormen, wat een optimale architecturale rangschikking voor absorptie vertegenwoordigt.⁷

Natrium- en waterbalans in de nier

Natrium ondergaat onbelemmerde filtratie in de glomerulus van de nier. De niertubuli ontvangen dagelijks ongeveer 25 500 mmol Na+ (of ongeveer 600 g Na+), een resultaat afgeleid van een normaal glomerulaire filtratiesnelheid (GFR, +/- 180 l/dag) en serum-Na+-concentratie (+/- 142 mmol/l) - een aantal dat dramatisch hoger is dan de dagelijkse Na+-inname (wat het dieet opnieuw in perspectief plaatst).⁸ Er wordt slechts een kleine fractie van Na+, de zogenaamde fractionele Na+-excretie (FeNa normaal < 1 %), uitgescheiden in de urine, omdat tubulaire Na+-reabsorptie meer dan 99 % bedraagt. Voor een uitgebreide bespreking van de fysiologie verwijzen we graag naar het consensusdocument.¹ Belangrijk is dat de urinaire Na+-concentratie lager is dan de serum-Na+-concentratie, vooral in de context van verhoogde neurohormonale activatie. Als zodanig is water (diurese) nodig om Na+ (natriurese) in de urine te kunnen uitscheiden.⁹ Aangezien bijna alle ingenomen Na+ wordt gereabsorbeerd in het GI-kanaal, is een geavanceerd reguleringsmechanisme op zijn plaats om ervoor te zorgen dat de netto nier-Na+-uitscheiding overeenkomt met de voedselinname over langere periode.

Circulerend volume

Waterhuishouding in het menselijk lichaam wordt geregeld door twee hoofdmechanismen. In eerste instantie triggert het dorstcentrum in de hypothalamus de afgifte van vasopressine door de hypofyse als reactie op een toename in serumosmolaliteit (via osmoreceptoren) en/of een meer opvallende afname in bloeddruk (via baroreceptoren). Vervolgens werkt het RAAS om een constant effectief circulerend volume te behouden, voornamelijk door de modulatie van Na+. Deze regulerende processen zijn essentieel voor onze homeostase en reageren snel op fysiologische veranderingen om cellulair en systemisch evenwicht te waarborgen. Een toename in serumosmolaliteit, zelfs met een kleine marge gemeten in milliosmol per liter, zorgt ervoor dat de nieren vrij water behouden. Deze reactie is vinnig en cruciaal vanwege de gevoeligheid van de hersenen voor osmotische fluctuaties. Het is opmerkelijk dat het lichaam water sneller afstoot dan Na+, aangezien Na+-uitscheiding extra fysiologische processen omvat, zoals weergegeven in figuur 2. Daarnaast slaan de splanchnische aders gewoonlijk ongeveer 25 % van het totale bloedvolume op, wat essentieel is voor het handhaven en aanpassen van de cardiale preload, sterk beïnvloed door verschillende neurohormonale mechanismen.¹⁰ Een deel van het in de GI opgenomen serum-Na+ en vloeistoffen draineert uiteindelijk van de haarvaten naar de weefsels en het interstitium, bepaald door de balans van oncotische en hydrostatische druk volgens het principe van Starling. Er is geopperd dat een deel van het totale lichaams-Na+ uiteindelijk gebonden is aan de negatieve elektrostatische glycosaminoglycaannetwerken in het gelachtige interstitium, voornamelijk in de huid, botten en kraakbeen, die kunnen fungeren als een (tijdelijk) opslagreservoir of buffersysteem.³ Dit verklaart mede waarom niet iedereen na het consumeren van een grote hoeveelheid zout per direct vochtretentie ontwikkelt.

Natrium- en vochthuishouding bij patiënten met HF

Gastro-intestinale absorptie

De microstructuur van de intestinale villus is vatbaar voor enerzijds congestie, wat leidt tot veralgemeende malabsorptie en anderzijds shunting van geoxygeneerd bloed naar de basis, waardoor de tip van de villus kwetsbaar wordt voor ischemie. De aanwezigheid van splanchnische congestie en verminderde doorbloeding kan dus anaerobe omstandigheden induceren, wat leidt tot intracellulaire en regionale acidose. Deze acidose is een erkende trigger voor verdere opregulering van NHE3, het primaire ionkanaal dat Na+-absorptie in de darmen regelt. Op deze manier wordt de natrium-aviditeit in de darmen nog verder opgedreven bij patiënten met hartfalen. Een verminderde Na+-absorptie is waargenomen bij NHE3-knockout-muizen, wat leidt tot de therapeutische hypothese dat niet-absorbeerbare NHE3-remmers potentiële voordelen kunnen hebben bij het aanpakken van congestie. Dit werd in het verleden getest zonder veel succes, mede gezien de bijwerkingen.^12,13 Hoewel de intestinale Na+-opname via de SGLT1-receptor beperkt is, zijn krachtige remmers van SGLT1, zoals flosine, een dihydrochalcon-verbinding die voor het eerst werd geïsoleerd in 1835 uit appelboomschors, in verband gebracht met diverse GI-bijwerkingen. Deze worden ook, in mindere mate, gezien bij de duale SGLT1/2-remmer sotagliflozine.¹³

Circulatoir volume

Belangrijk is dat de cardiale vullingsdrukken gewoonlijk stijgen dagen tot weken voordat ziekenhuisopname nodig is voor acuut gedecompenseerd HF, hoewel veel patiënten in deze periode minder dan 1 kg in gewicht toenemen.^14,15 Dit daagt opnieuw het idee uit van een subacute zout- en watervoorraad die leidt tot volumeoverbelasting als de belangrijkste bijdragende factor. Tijdelijke venoconstrictie, geïnduceerd door verhoogde sympathische stimulatie, kan immers leiden tot de herverdeling van bloed vanuit splanchnische veneuze capaciteitsbedden (reservoirfunctie) naar het effectieve circulatievolume. Dit kan een meer prominente invloed hebben op de waargenomen drukstijging dan eenvoudige volumeoverbelasting. Recent bewijs suggereert dat het blokkeren van de zenuwactiviteit van de grote splanchnicuszenuw voordelen kan hebben, maar de langetermijneffecten zijn nog onbekend.¹⁶

Renale natrium- en waterbalans

Neurohormonale activatie, verminderde renale perfusie (lage cardiale output en verhoogde veneuze druk) en een reeds bestaande lagere hoeveelheid functioneel actieve glomeruli dragen bij aan de verminderde GFR die waargenomen wordt bij HF-patiënten. De daaruit voortvloeiende hogere filtratiefactor in de context van verminderde renale bloedstroom (om de GFR te behouden) en verhoogde veneuze drukken verhoogt de peritubulaire capillaire oncotische druk, wat de proximale Na+- en waterreabsorptie faciliteert (glomerulotubulaire balans). Dit leidt tot een aanzienlijke vermindering van de levering van Na+ (en chloride) aan de distale nefron, wat uitdagingen oplevert voor de distale tubuli om de urineconcentratie te reguleren. Ook hier stijgt de globale aviditeit voor natrium in het nefron bij de patiënt met hartfalen, zodat ernaar gestreven wordt om geen Na+ 'verloren' te laten gaan.

Effecten van richtlijn-aanbevolen hartfalentherapie op natrium- en vochtbegeerte

De fysiologische processen zoals hiervoor beschreven en samengevat in figuur 3 bij onbehandelde HF-patiënten resulteren in het vasthouden van Na+ en water. De retentie vormt de basis voor de aanbevolen dieetbeperkingen in alle klinische richtlijnen. Deze evidentie is gebaseerd op kleine (fysiologische) studies van vóór het moderne beheer van HF. In een groep van behandelde en stabiele HF-patiënten leken de nier-, hemodynamische en neuro-endocriene reacties op veranderingen in de natriuminname (70 mmol/dag versus 250 mmol/dag) sterk op die bij gezonde mensen.¹⁷ Bovendien spreekt het voor zich dat patiënten die een strikte vochtbeperking ondergaan te maken krijgen met een verminderde levenskwaliteit, met ondere andere hevige dorst en een droge mond. In verhouding is de inname van zout en water gering vergeleken met de dagelijkse verwerking door het maag-darmstelsel en de nieren. Er zijn geen robuuste, gerandomiseerde studies die de opgelegde beperkingen ondersteunen. Daarnaast kan een natriumbeperkt dieet leiden tot aanzienlijke nutritionele tekorten met calorisch verlies.

Recent bewijs voor vochtbeperking bij hartfalen

Er zijn beperkte studies met kleine aantallen patiënten die specifiek gericht zijn op vochtinname binnen HF. Over het algemeen hebben geen van deze studies een significant effect of associatie gemeld met verminderde vochtinname en cardiovasculaire sterfte of HF-gerelateerde opnames. Voor een uitgebreidere discussie en overzicht verwijzen we naar het consensusdocument. In de setting van acuut HF hebben Aliti et al. 75 patiënten gerandomiseerd naar ofwel beperkte vocht- en Na+ inname (< 800 ml/dag en 800 mg/dag respectievelijk) of een liberale inname (> 2,5 l/dag en 3-5 g/dag respectievelijk). 18 Er werden geen significante verschillen waargenomen tussen de twee groepen wat betreft IV diureticatoediening, gewichtsveranderingen, of klinische stabiliteit tijdens de follow-up van drie dagen. Studies over vochtbeperking in de setting van chronische HF-patiënten zijn nog schaarser. De pilootstudie van Holst et al. toonde aan dat een dagelijkse vochtinname van < 1,5 liter niet gekoppeld was aan enige waarneembare voordelen vergeleken met liberale inname in HF-patiënten na ontslag, maar waterbeperking bleek zeer uitdagend te zijn om te volgen.¹⁹ Belangrijk om te weten, bij patiënten met hyponatriëmie (< 135 mmol/l) kan het invoeren van vochtbeperking een positieve invloed hebben op de kwaliteit van leven, volgens een gerandomiseerd gecontroleerd pilootonderzoek (de SALT-HF-studie).²⁰

Recent bewijs voor natriumbeperking bij hartfalen

Een meta-analyse bij chronisch HF geeft een neiging aan tot verhoogde mortaliteit en een hogere frequentie van HF-opnames bij beperkte Na+-consumptie.²¹ Bovendien toonde een synthese van gegevens uit alle trials betreffende Na+-beperking neutrale resultaten voor alle-oorzaak mortaliteit en cardiovasculaire ziekenhuisopname. Deze bevindingen waren consistent over verschillende typen studies, ongeacht ejectiefractie, vervolgduur en intensiteit van Na+-beperking, maar ontbraken echter vaak aan statistische kracht. Opmerkelijk is dat er een verband werd waargenomen tussen het eerdere publicatiejaar en de impact van Na+-beperking op de vermindering van sterfte (afzwakkend effect doorheen de tijd). Dit zou verklaard kunnen worden door de toenemende invoering van neurohormonale blokkers. Tot slot toonde de SODIUM-HF-studie, de grootste gerandomiseerde proef tot nu toe (n = 806), aan dat een langdurige dieetinterventie om de Na+-inname (< 1500 mg/dag) bij poliklinische patiënten met HF geen vermindering van klinische gebeurtenissen zoals sterfte of opnames tot gevolg had.²² Bij meer symptomatische/congestieve patiënten met terugkerende decompensaties en een hoge behoefte aan diuretica, die mogelijk leiden tot langdurige nefronhermodellering en verhoogde Na+-gretigheid, kan de effectiviteit van diuretica afnemen. Hierdoor kan Na+-beperking een noodzakelijke maatregel worden die opweegt tegen de geassocieerde risico's. In tegenstelling tot het beperken van Na+-inname hebben studies ook de potentiële voordelen onderzocht van het toedienen van zout. Een studie gericht op het onderzoeken van Na+-regulatie bij ambulante HFrEF-patiënten die richtlijn-aanbevolen medische therapie ontvangen, omvatte een toename in dagelijkse Na+-inname met 1,2 g (equivalent aan 51 mmol) over een periode van vier weken. Patiënten met goed behandeld HF en verminderde ejectiefractie verdroegen een verlengde toename van Na+-inname zonder tekenen van HF, congestie of toename van bloedvolume, en de toename van Na+-inname leidde tot een significante afname in neurohormonale stimulatie en verhoogde natriurese.²³ Ook in de setting van acuut HF is geopperd dat zoutbelasting samen met diuretica mogelijk diurese en decongestie kan faciliteren.²⁴ Uit deze laatste studies leren we voornamelijk dat hypertone zoutoplossingen bij patiënten niet schadelijk blijken te zijn.

Adviezen voor vocht- en natriuminname

Vochtinname

Over het algemeen valt een normale vochtinname binnen het bereik van 1,5 tot 2,5 l/dag, wat overeenkomt met 15-30 ml/kg/dag. Een meer liberaal vochtbeleid wordt beschouwd als een inname van meer dan 2,5-3,0 l/dag, terwijl een restrictief vochtbeleid doorgaans een inname van minder dan 1-1,5 l/dag inhoudt. Voor zowel chronisch als acuut HF wordt hier een normale vochtinname voorgesteld, voornamelijk geleid door het gevoel van dorst. Dit vereiste kan variëren afhankelijk van omgevingsfactoren die een meer liberale inname suggereren in warme en vochtige omstandigheden en/of overmatige (GI) verliezen. Patiënten met chronisch HF lijken niet nadelig te worden beïnvloed door een liberaler vochtbeleid. In patiënten met acuut HF kan een restrictief vochtbeleid, na gezamenlijke besluitvorming met de patiënt om de naleving te verbeteren, helpen bij het beheren van Na+-niveaus in gevallen van verdunning-hyponatriëmie.

Natriuminname

Een normale Na+-inname varieert tussen 1,5 en 4 g/dag (equivalent aan 3,75-10 g zout per dag). Een liberale benadering omvat een inname van meer dan 4 g/dag, terwijl een restrictievere benadering de inname beperkt tot minder dan 1-1,5 g/dag. De meeste zoutinname komt van bewerkte voedingsmiddelen. Voor patiënten met chronisch HF wordt een normale Na+-inname voorgesteld, en een meer liberale inname tot 5 g/dag toegestaan.

Belangrijk is dat een dieet met een normale Na+-inname, vergeleken met een restrictieve benadering, de kwaliteit van leven verbetert en ervoor zorgt dat patiënten zich aan een gezond dieet houden. Het doel is om een neutrale Na+-balans te handhaven en decompensatie en volumeoverbelasting te voorkomen. Recente bewijzen suggereren een herwonnen vermogen om renale Na+-uitscheiding te verbeteren bij goed behandelde patiënten met HF die geen onderhoudsdiuretica nodig hebben. Tijdens een episode van acuut gedecompenseerd HF behandeld met IV diuretica, ongeacht de ejectiefractie, zijn er geen gegevens die de voordelen van een restrictief Na+-innamebeleid ondersteunen, en dit kan zelfs schadelijk zijn. Een normale Na+-inname is waarschijnlijk de beste strategie, zolang de totale netto Na+-balans (inname vs. output) negatief blijft tijdens de acute decongestiefase. Een extreme zoutbeperking (< 0,5-1 g/dag) is potentieel schadelijk in de meeste scenario's en moet worden vermeden.

Referenties

1. Mullens, W., Damman, K., Dhont, S., Banerjee, D., Bayes-Genis, A., Cannata, A. et al. Dietary sodium and fluid intake in heart failure. A clinical consensus statement of the Heart Failure Association of the ESC. Eur J Heart Fail, 2024.
2. McDonagh, T.A., Metra, M., Adamo, M., Gardner, R.S., Baumbach, A., Böhm, M. et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure.Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J, 2021, 42 (36), 3599-3726.
3. Nijst, P., Verbrugge, F.H., Grieten, L., Dupont, M., Steels, P., Tang, W.H.W. et al. The pathophysiological role of interstitial sodium in heart failure. J Am Coll Cardiol, 2015, 65 (4), 378-388.
4. Mimran, A., Guiod, L., Hollenberg, N.K. The role of angiotensin in the cardiovascular and renal response to salt restriction. Kidney Int, 1974, 5 (5), 348-355.
5. Mullens, W., Verbrugge, F.H., Nijst, P., Tang, W.H.W. Renal sodium avidity in heart failure: from pathophysiology to treatment strategies. Eur Heart J, 2017, 38 (24), 1872-1882.
6. Zachos, N.C., Tse, M,, Donowitz, M. Molecular physiology of intestinal Na+/H+ exchange. Annu Rev Physiol, 2005, 67, 411-443.
7. Verbrugge, F.H., Dupont, M., Steels, P., Grieten, L., Malbrain, M., Tang, W.H.W. et al. Abdominal contributions to cardiorenal dysfunction in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol, 2013, 62 (6), 485-495.
8. Verbrugge, F.H., Dupont, M., Steels, P., Grieten, L., Swennen, Q., Tang, W.H.W. et al. The kidney in congestive heart failure: 'are natriuresis, sodium, and diuretics really the good, the bad and the ugly?' Eur J Heart Fail, 2014, 16 (2), 133-142.
9. Sica, D.A. Hyponatremia and heart failure-- pathophysiology and implications. Congest Heart Fail, 2005, 11 (5), 274-277.
10. Greenway, C.V., Lister, G.E. Capacitance effects and blood reservoir function in the splanchnic vascular bed during nonhypotensive haemorrhage and blood volume expansion in anaesthetized cats. J Physiol, 1974, 237 (2), 279-294.
11. Levick, J.R. Capillary filtration-absorption balance reconsidered in light of dynamic extravascular factors. Exp Physiol, 1991, 76 (6), 825-857.
12. Linz, B., Saljic, A., Hohl, M., Gawałko, M., Jespersen, T., Sanders, P. et al. Inhibition of sodium-proton-exchanger subtype 3-mediated sodium absorption in the gut: A new antihypertensive concept. Int J Cardiol Heart Vasc, 2020, 29.
13. Ehrenkranz, J.R.L., Lewis, N.G., Kahn, C.R., Roth, J. Phlorizin: a review. Diabetes Metab Res Rev, 2005, 21 (1), 31-38.
14. Brugts, J.J., Radhoe, S.P., Clephas, P.R.D., Aydin, D., van Gent, M.W.F., Szymanski, M.K. Remote haemodynamic monitoring of pulmonary artery pressures in patients with chronic heart failure (MONITOR-HF): a randomised clinical trial. The Lancet, 2023, 401 (10394), 2113-2123.
15. Chaudhry, S.I., Wang, Y., Concato, J., Gill, T.M., Krumholz, H.M. Patterns of Weight Change Preceding Hospitalization for Heart Failure. Circulation, 2007, 116 (14), 1549-1554.
16. Fudim, M., Engelman, Z.J., Reddy, V.Y., Shah, S.J. Splanchnic Nerve Ablation for Volume Management in Heart Failure. Basic to Translational Science, 2022, 7 (3), 319-321.
17. Damgaard, M., Norsk, P., Gustafsson, F., Kanters, J.K., Christensen, N.J., Bie, P. et al. Hemodynamic and neuroendocrine responses to changes in sodium intake in compensated heart failure. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2006, 290 (5).
18. Aliti, G.B., Rabelo, E.R., Clausell, N., Rohde, L.E., Biolo, A., Beck-da-Silva, L. Aggressive fluid and sodium restriction in acute decompensated heart failure: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med, 2013, 173 (12), 1058-1064.
19. Holst, M., Strömberg, A., Lindholm, M., Willenheimer, R. Liberal versus restricted fluid prescription in stabilised patients with chronic heart failure: Result of a randomised cross-over study of the effects on healthrelated quality of life, physical capacity, thirst and morbidity. Scand Cardiovasc J, 2008, 42 (5), 316-322.
20. Albert, N.M., Nutter, B., Forney, J., Slifcak, E., Tang, W.H.W. A randomized controlled pilot study of outcomes of strict allowance of fluid therapy in hyponatremic heart failure (SALTHF). J Card Fail, 2013, 19 (1), 1-9.
21. Colin-Ramirez, E., Sepehrvand, N., Rathwell, S., Ross, H., Escobedo, J., MacDonald, P. et al. Sodium Restriction in Patients With Heart Failure: A Systematic Review and Meta- Analysis of Randomized Clinical Trials. Circ Heart Fail, 2023, 16 (1), e009879.
22. Ezekowitz, J.A., Colin-Ramirez, E., Ross, H., Escobedo, J., Macdonald, P., Troughton, R. Reduction of dietary sodium to less than 100 mmol in heart failure (SODIUM-HF): an international, open-label, randomised, controlled trial. Lancet, 2022, 399 (10333), 1391-1400.
23. Dauw, J., Meekers, E., Martens, P., Deferm, S., Dhont, S., Marchal, W. et al. Sodium loading in ambulatory patients with heart failure with reduced ejection fraction: Mechanistic insights into sodium handling. Eur J Heart Fail, 2024.
24. Paterna, S., Fasullo, S., Parrinello, G., Cannizzaro, S., Basile, I., Vitrano, G. et al. Shortterm effects of hypertonic saline solution in acute heart failure and long-term effects of a moderate sodium restriction in patients with compensated heart failure with New York Heart Association class III (Class C) (SMAC-HF Study). Am J Med Sci, 2011, 342 (1), 27-37.