De focus van de follow-up van diabetes mellitus (DM) type 1 en type 2 ligt tot op heden vooral op de detectie en behandeling van nefropathie, retinopathie, neuropathie en macroangiopathie. Recent inzicht toont aan dat hartfalen (HF) vaak onopgemerkt blijft bij DM met een prevalentie van ongeveer een op vijf patiënten, toenemend met hogere leeftijd, met daardoor een aanzienlijke impact op het gezondheidsbudget.¹ De sterke wisselwerking tussen HF en DM is bekend: nieuwe DM-diagnoses volgen vaak na HF² en vice versa.¹ Beide types DM vergroten het risico op het ontwikkelen van HF, met hogere incidentie bij type 1 DM.³ De incidentie van HF bij DM-patiënten neemt zelfs toe, ook na correctie voor leeftijd en andere comorbiditeiten.⁴ HF is vaak de eerste zichtbare cardiovasculaire complicatie bij DM-patiënten en wordt waarschijnlijker met de duur van DM, onvoldoende glycemiecontrole, ongecontroleerde arteriële hypertensie, hyperlipidemie, verhoogde BMI, microalbuminurie, nierfalen, ischemische hartziekte en perifeer vaatlijden.⁵ Diabetische cardiomyopathie wordt gedefinieerd als systolische of diastolische disfunctie van het linkerventrikel zonder andere gekende oorzaken⁶ en wordt frequenter gediagnosticeerd bij vrouwen.⁷ Bij DM-patiënten kan HF zich manifesteren als HF met bewaarde ejectiefractie (HFpEF) (75 %) of met verminderde EF (HFrEF) 25 %).¹

Een oproep voor screening naar HF in het DM-zorgpad

Zoals weergegeven in figuur 1 worden diverse stadia van HF onderscheiden.⁸ DM met risicofactoren zoals overgewicht, hypertensie, hyperlipidemie, DM-nierlijden, coronairlijden, geslacht en sociale determinanten van gezondheid, ressorteert onder stadium A van HF. Het vroegtijdig identificeren van patiënten at risk voor HF (stadium A) of zij die reeds stadium B HF hebben, zonder symptomen, maar wel met structurele/functionele hartafwijkingen of verhoogde serumconcentratie van natriuretische peptiden of troponine, maakt het mogelijk om vroeg in het ziekteverloop in te zetten op preventie. Het jaarlijks doseren van natriuretische peptiden (NT-proBNP > 125 pg/ml) en/of hoogsensitief cardiaal troponine (TnT > 99 % percentiel) wordt aanbevolen om stadium B HF te detecteren en het risico op progressie naar symptomatisch HF voor te zijn.^9,10 De interpretatie van biomarkers bij de diagnose van HF vereist een zorgvuldige klinische beoordeling en moet rekening houden met invloedsfactoren zoals veroudering, nierinsufficiëntie en voorkamerfibrillatie, die niveaus kunnen verhogen, en obesitas, die ze kan verlagen zelfs bij sterk verhoogd risico op HF.

Clinici moeten bovendien alert zijn op symptomen en tekens van HF om die patiënten tijdig te kunnen doorverwijzen voor aanvullend laboratoriumonderzoek, Rx thorax, ecg en echocardiografie. De aanbevolen labotesten omvatten het doseren van natriuretisch peptide, perifeer bloedonderzoek, urinesediment en microalbuminurie op urinestaal, creatinine en creatinineklaring, glycemie, nuchter lipidenprofiel, ijzerparameters, leverfunctie en schildklierstimulerend hormoon. Bij DM- en HF-diagnose is het essentieel om onderliggend coronairlijden uit te sluiten, gezien een vaak silentieus, diffuus en versneld beloop.¹¹

Niet enkel medicatie is van belang na diagnose van HF bij DM

Levensstijlaanpassingen vormen de hoeksteen van de behandeling van HF bij DM. Deze omvatten in eerste instantie dieetmaatregelen zoals caloriebeperking met aanbevelingen voor groenten, fruit, volle granen, kip en vis, vetarme zuivelproducten, plantaardige oliën, en noten zoals in het DASH-dieet en het mediterrane dieet. Bij DM is er vaak neiging tot hyperkaliëmie met in dat geval ook nadruk op kaliumarme voeding en het vermijden van NSAID's. Verdere aanbevelingen bestaan erin alcoholgebruik te beperken, rookstop, lichaamsbeweging en in geval van overgewicht of obesitas, te streven naar gewichtsbeheersing, wat zorgt voor een verbeterde functionele status en afname van HF-risicofactoren.^9,10 De voordelen van strenge zout- en vochtbeperking bij HF staan ter discussie en als gevolg hiervan werden zeer recent de richtlijnen voor zout- en vochtinname bij HF aangepast.¹² Hierbij wordt zoutinname van niet meer dan 5 gram per dag aanbevolen, terwijl vochtbeperking tot 1,5-2 liter per dag alleen een overweging is in individuele gevallen. Ten slotte is het van belang de sociale determinanten van gezondheid te onderkennen, zoals werkzekerheid, voedselzekerheid, gezondheidsvaardigheden, toegang tot huisvesting en een veilige leefomgeving, die allemaal de toegang tot zorg kunnen beïnvloeden.¹³

Cardiale revalidatie wordt sterk aanbevolen voor patiënten met DM en HFrEF en is geassocieerd met een verbeterde inspanningscapaciteit, algehele gezondheidsstatus en mogelijk ook betere overleving.¹⁴ Bij overgewicht en morbiede obesitas kan gewichtsverlies door levensstijlaanpassingen¹⁵ of bariatrische chirurgie¹⁶ bijdragen tot een aanzienlijke vermindering van HF-risicofactoren.

De richtlijnen voor indicatiestelling van implanteerbare cardioverter-defibrillatoren (ICD) en cardiale resynchronisatietherapie (CRT) verschillen niet van deze voor patiënten zonder DM.^17,18 De prognostische impact van coronaire revascularisatie bij HF staat al langer ter discussie op basis van de BARI-2D-studie, en nu terug omdat de REVIVED-BCIS2-studie geen voordeel kon aantonen van multivessel PCI bij patiënten met ischemische linkerventrikeldisfunctie ondanks het aantonen van viabiliteit.^19,20 Toestellen voor real-time glucosemonitoring kunnen het risico op hypoglycemie verminderen en de glycemische controle bij zowel type 1 als type 2 DM optimaliseren, wat leidt tot betere klinische uitkomsten voor patiënten met DM en HF.²¹

De medicamenteuze behandeling van HF bij DM

In asymptomatisch, stadium A of B HF zijn angiotensineconverterende-enzymeremmers (ACEi) of angiotensinereceptorblokkers (ARB's) de voorkeursgeneesmiddelen voor de behandeling van arteriële hypertensie bij type 1 of type 2 DM, vooral bij concomitante albuminurie en/of coronaropathie.¹⁰ De ESC en ADA adviseren een combinatie van ACEi of ARB's met calciumkanaalblokkers of thiazidediuretica voor arteriële hypertensie bij DM,^22,23 terwijl de JNC 8 een specifieke aanbeveling maakt voor thiazidediuretica als antihypertensivum in de preventie van symptomatisch HF.²⁴ Bij DM met hoog risico voor atherosclerotische vaatziekte zonder symptomatisch HF is behandeling met een natriumglucose-cotransporter 2-inhibitor (SGLT2i) geassocieerd met minder HF-hospitalisatie en verbeterde renale uitkomsten.²⁵ Bij DM met diabetische nefropathie (figuur 2) zonder symptomatisch HF is naast behandeling met een RAAS-blokker en SGLT2i, een behandeling met finerenon, een niet-steroïdale mineralocorticoïdereceptorantagonist (MRA), geassocieerd met vertraagde progressie van nefropathie en lagere HF-incidentie.^26,27 Zorgvuldige opvolging van kaliëmie en creatinineklaring is essentieel bij de behandeling met MRA's en andere RAAS-blokkers.

Figuur 3 illustreert de ESC-richtlijnen voor medische therapie bij patiënten met symptomatisch, stadium C of D HFrEF, zowel met als zonder DM.¹⁷ Hierbij wordt een 'pijler'-aanpak aanbevolen met snel opeenvolgend opstarten van een angiotensineblokkerneprilysine-inhibitor (ARNi) dan wel ACEi of ARB, ondersteund door een klinisch gevalideerde bètablokker (metoprololsuccinaat, carvedilol en bisoprolol), een MRA (spironolacton of eplerenon) en SGLT2i. ARNi onder de vorm van sacubitril/valsartan wordt aanbevolen voor DM met symptomatisch HFrEF vanwege een grotere effectiviteit in vergelijkende studies met ACEi, alhoewel geassocieerd met meer kans op hypotensie.¹⁷ Ten slotte zijn er in geselecteerde gevallen van symptomatisch HF met verminderde EF ook aanbevelingen voor ivabradine (sinusritme ≥ 70/min onder maximaal getolereerde dosis bètablokker), hydrazalazine/isosorbide-dinitraat (alternatief voor en bij intolerantie van remmers van het angiotensinesysteem) en/of vericiguat (na recente HF-hospitalisatie ondanks geoptimaliseerde maximaal getolereerde hartfalentherapie).¹⁷

Figuur 4 is een weergave van de ESC-aanbevelingen voor de behandeling van symptomatisch HFpEF. Een behandeling met een SGLT2i is bij deze patiënten zeer effectief voor het verminderen van HF-hospitalisaties.¹⁸ Lisdiuretica zijn vaak nodig voor de behandeling van congestie bij HFpEF, met aanbeveling voor minimale effectieve dosis om de risico's op nierfunctieachteruitgang, elektrolytenstoornissen en hypotensie te beperken. De ESC-richtlijnen benadrukken ook het belang van aanpak van etiologie en niet-cardiovasculaire comorbiditeiten van HFpEF, zoals DM, DM-nefropathie, arteriële hypertensie en overgewicht.¹⁸ In de STEP-HF DM-studie werd aangetoond dat semaglutide in vergelijking met placebo kan bijdragen tot gewichtreductie en verbeterde functionele status bij obesitas gerelateerd HFpEF en DM.²⁸ In tegenstelling tot de ACC/AHA HF-richtlijnen²⁹ wordt door de ESC geen aanbeveling gemaakt voor ARNI's en MRA's voor patiënten met HFpEF.^17,18

Statines worden sterk aanbevolen voor de behandeling van dyslipidemie bij hoogrisico-DM-patiënten en DM met HF, en zouden mogelijk de progressie naar HF verminderen.²⁹ Intraveneuze ijzersuppletie wordt aanbevolen bij symptomatisch HFrEF en HFmrEF en ijzertekort, wat wordt gedefinieerd als lage transferrineverzadiging (< 20 %) of een lage serumferritineconcentratie (< 100 μg/l), om symptomen te verbeteren, ziekenhuisopnames te verminderen en de kwaliteit van leven te verhogen.¹⁸

Antidiabetica hebben uiteenlopende effecten op het HF-risico, en de keuze van een specifiek anti-DM-regime moet worden afgestemd op de cardiovasculaire risicofactoren van de individuele patiënt, zoals weergegeven in figuur 5.¹⁰ SGLT2i is een standaard onderdeel van de behandeling bij alle patiënten met DM en symptomatisch stadium C en D HF, maar wordt ook aanbevolen bij stadium B HF, vooral bij DM met hoog cardiovasculair risico. Voor aanvullende glycemiecontrole bij DM type II met hoog risico of met HF, wordt het gebruik van glucagonachtige peptide-1-receptorantagonist (GLP1-RA), metformine, of beide aanbevolen eerder dan de sulfonylurea, die geassocieerd kunnen zijn met gewichtstoename en vochtretentie. Sommige dipeptidylpeptidase-4-remmers (saxagliptine) en alle thiazolidinediones zijn tegenaangewezen voor patiënten in stadium B, C en D HF.^10,29 Insuline kan aangewezen zijn als bijkomende glycemiecontrole nodig is, maar kan het risico op hypoglycemie, gewichtstoename en vochtretentie verhogen.¹⁰

Prognostische factoren in het klinische verloop van HF bij DM

DM is een ongunstige prognostische factor in het klinische verloop van patiënten met HF, met snellere achteruitgang van de ejectiefractie over de jaren bij patiënten met DM.³¹ HF-hospitalisatie heeft een aanzienlijke impact op de prognose, maar is meteen ook een gelegenheid om de behandeling van HF tijdens en kort na het ziekenhuisverblijf te optimaliseren, zoals het starten of overgaan op ARNi, optimaliseren van bètablokkertherapie, toevoegen van MRA's en starten van SGLT2i. Patiënten met DM en HF moeten uitgebreid worden geïnformeerd over het waarschijnlijke verloop van hun hartaandoening en over behandelingsopties die de progressie van de ziekte, ziekenhuisopnames en sterfte kunnen verminderen. Een multidisciplinaire benadering voor het opsporen en effectief behandelen van patiënten met HF en DM is cruciaal.

Kernpunten: HF en DM

• Zowel type 1 als type 2 DM zijn risicofactoren voor HF, en HF is in veel gevallen de eerste cardiovasculaire manifestatie bij DM.
• DM-patiënten en risicofactoren worden beschouwd als stadium A HF, terwijl veel DM-patiënten reeds stadium B HF hebben.
• Gepersonaliseerde adviezen omtrent fysieke activiteit, voedingspatroon en gewichtsbeheersing zijn essentieel in het therapeutisch beleid bij HF en DM.
• Finerenon en SGLT2i's zijn aanbevolen therapieën voor de behandeling van DM-nefropathie en spelen tevens een rol in de preventie van HF en gerelateerde ziekenhuisopnames.
• Het periodisch bevragen van symptomen en opzoeken van tekens van HF, alsook het doseren van NT-proBNP en/of TnT, wordt aanbevolen voor de vroege diagnose van stadium B HF, zodat interventies vroeger en bijgevolg effectiever kunnen zijn.
• SGLT2i's vormen een fundamentele component in de behandeling van zowel stadium B als symptomatisch HF. Voor aanvullende glycemische controle genieten metformine, GLP1-RA en insuline de voorkeur.
• De richtlijnen voor medische behandeling van patiënten met HF en DM zijn vergelijkbaar met die van patiënten met HF zonder DM en omvatten het gebruik van ARNi, ACEi of ARB's, klinisch gevalideerde bètablokkers, MRA's en SGLT2i's.
• Het ondersteunend gebruik van mobiele DM-technologie, cardiale revalidatie en strategieën voor gewichtsreductie zijn essentieel om de zorg voor deze patiënten te optimaliseren.
• Een doordachte klinische evaluatie binnen een multidisciplinaire zorgbenadering staat garant voor gepersonaliseerde zorg voor patiënten met HF en DM, en is een aandrijver van betere gezondheidsuitkomsten.

Referenties

1. Gottdiener, J.S., Arnold, A.M., Aurigemma, G.P., Polak, J.F., Tracy, R.P., Kitzman, D.W. et al. Predictors of congestive heart failure in the elderly: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol, 2000, 35 (6), 1628-1637.
2. Centers for Disease Control and Prevention. Incidence of Newly Diagnosed DM. https:// www.cdc.gov/diabetes/data/statisticsreport/ index.html#anchor_63700 (Accessed 17 April 2024).
3. Ohkuma, T., Komorita, Y., Peters, S.A.E., Woodward, M. Diabetes as a risk factor for heart failure in women and men: a systematic review and meta-analysis of 47 cohorts including 12 million individuals. Diabetologia, 2019, 62 (9), 1550-1560.
4. McAllister, D.A., Read, S.H., Kerssens, J., Livingstone, S., McGurnaghan, S., Jhund, P., Petrie, S. et al. Incidence of hospitalization for heart failure and case-fatality among 3.25 million people with and without DM mellitus. Circulation, 2018, 138 (24), 2774-2786.
5. Nichols, G.A., Hillier, T.A., Erbey, J.R., Brown, J.B. et al. Congestive heart failure in type 2 diabetes: prevalence, incidence, and risk factors. Diabetes Care, 2001, 24 (9), 1614-1619.
6. Bugger, H., Dale Abel, E. et al. Molecular mechanisms of diabetic cardiomyopathy. Diabetologia, 2014, 57 (4), 660-671.
7. Haas, A.V., Rosner, B.A., Kwong, R.Y., Rao, A.D., Garg, R., Di Carli, M.F. et al. Sex differences in coronary microvascular function in individuals with type 2 diabetes. Diabetes, 2019, 68 (3), 631-636.
8. Bozkurt, B., Coats, A.Js., Tsutsui, H., Adbelhamid, M., Adamopoulos, S., Albert, N. et al. Universal definition and classification of heart failure: a report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, Japanese Heart Failure Society and Writing Committee of the Universal Definition of Heart Failure. J Card Fail, 2021, 27, 387-413.
9. Rodica, P-B., Januzzi, J.L., Bruemmer, D., Butalia, S., Green, J.B., Horton, W.B. et al. Heart Failure: An Underappreciated Complication of Diabetes. A Consensus Report of the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2022, 45 (7), 1670-1690.
10. Marx, N., Federici, M., Schütt, K., Müller- Wieland, D., Ajjan, R.A., Antunes, M.J. et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J, 2023, 44 (39), 4043-4140.
11. Bertoni, A.G., Gregory Hundley, W., Massing, M.W., Bonds, D.E., Burke, G.L., Goff, D.C. et al. Heart failure prevalence, incidence, and mortality in the elderly with diabetes. Diabetes Care, 2004, 27 (3), 699-703.
12. Mullens, W., Damman, K., Dhont, S., Banerjee, D., Bayes-Genis, A., Cannata, A. et al. Dietary sodium and fluid intake in heart failure. A clinical consensus statement of the Heart Failure Association of the ESC. Eur Heart J Fail, 2024.
13. Hill-Briggs, F., Adler, N.E., Berkowitz, S.A., Chin, M.H., Gary-Webb, T.L., Navas-Acien, A. et al. Social determinants of health and diabetes: a scientific review. Diabetes Care, 2020, 44 (1), 258-279.
14. Banks, A.Z., Mentz, R.J., Stebbins, A., Mikus, C.R., Schulte, P.J., Fleg, J.L. et al. Response to exercise training and outcomes in patients with heart failure and diabetes mellitus: insights from the HF-ACTION trial. J Card Fail, 2016, 22 (7), 485-491.
15. Look AHEAD Research Group; Gregg, E.W., Jakicic, J., Blackburn, G., Bloomquist, P., Bray, G., Clark, J. et al. Association of the magnitude of weight loss and changes in physical fitness with longterm cardiovascular disease outcomes in overweight or obese people with type 2 diabetes: a post-hoc analysis of the Look AHEAD randomized clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2016, 4 (11), 913-921.
16. Sjöström, L., Lindroos, A-K., Peltonen, M., Torgerson, J., Bouchard, C., Carlsson, B. et al. Swedish Obese Subjects Study Scientific Group. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med, 2004, 351 (26), 2683-2693.
17. McDonagh, T.A., Metra, M., Adamo, M., Gardner, R.S., Baumbach, A., Böhm, M. et al, 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2021, 42 (36), 3599-3726.
18. McDonagh, T.A., Metra, M., Adamo, M., Gardner, R.S., Baumbach, A., Böhm, M. et al, 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2023, 44 (37), 3627-3639.
19. Brooks, M.M., Chaitman, B.R., Nesto, R.W., Hardison, R.M., Feit, F., Gersh, B.J. et al. BARI 2D Study Group. Clinical and angiographic risk stratification and differential impact on treatment outcomes in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) trial. Circulation, 2012, 126 (17), 2115-2124.
20. Divaka, P., Clayton, T., O'Kane, P.D., Greenwood, J.P., Weerackody, R., Ryan, M. et al. Percutaneous Revascularization for Ischemic Left Ventricular Dysfunction. N Engl J Med, 2022, 387 (15), 1351-1360.
21. Martens, T., Beck, R.W., Bailey, R., Ruedy, K.J., Calhoun, P., Peters, A.L. et al.; MOBILE Study Group. Effect of Continuous Glucose Monitoring on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Basal Insulin: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2021, 325 (22), 2262-2272.
22. de Boer, I.H., Bangalore, S., Benetos, A., Davis, A.M., Michos, E.D., Muntner, P. et al. Diabetes and hypertension: a Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2017, 40 (9), 1273-1284.
23. Williams, B., Mancia, G., Spiering, W., Rosei, E.A., Azizi, M., Burnier, M. et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J, 2018, 39 (33), 3021-3104.
24. James, P.A., Oparil, S., Carter, B.L., Cushman, W.C., Dennison-Himmelfarb, C., Handler, J. et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA, 2014, 311 (5), 507-520.
25. Zelniker, T.A., Wiviott, S.D., Raz, I., Im, K., Goodrich, E.L., Bonaca, M.P. et al. SGLT- 2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet, 2019, 393 (10166), 31-39.
26. Bakris, G.L., Agarwal, F., Anker, S.D., Pitt, B., Ruilope, L.M., Rossing, P. et al. FIDELIO-DKD Investigators. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2020, 383 (23), 2219-2229.
27. Filippatos, G., Anker, S.D., Agarwal, R., Pitt, B., Ruilope, L.M., Rossing, P. et al. FIDELIO-DKD Investigators. Finerenone and cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes. Circulation, 2021, 143 (6), 540-552.
28. Kosiborod, M.N., Petrie, M.C., Borlaug, B.A., Butler, J., Davies, M.J., Hovingh, G.K. et al. Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2024, 390 (15), 1394-1407.
29. Heidenreich, P., Bozkurt, B., Aguilar, D., Allen, L.A., Byun, J.J., Colving, M.M. et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation, 2022, 145 (18), e895-e1032.
30. Kishimoto, I., Makino, H., Ohata, Y., Tamanaha, T., Tochiya, M., Anzai, T. et al. Intensity of statin therapy and new hospitalizations for heart failure in patients with type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care, 2015, 3 (1), e000137.
31. Julián, M.T., Alonso, N., Lupón, J., Gavidia- Bovadilla, G., Ferrer, E., de Antonio, M. et al. Long-term LVEF trajectories in patients with type 2 diabetes and heart failure: diabetic cardiomyopathy may underlie functional decline. Cardiovasc Diabetol, 2020, 19 (1), 38.