De behandeling van disfuncties van de autonome activiteit ter hoogte van het hart is een complex gegeven en het onderwerp van heel wat oude en nieuwere interventies. Het meest uitdagende tot nu toe blijkt het ontwikkelen van een simpele test om autonome (dis)functie te evalueren.

Van al de beschreven methoden blijkt hartritmevariabiliteit (HRV) de meest onderzochte parameter. De eerste publicatie hierover dateert van meer dan 50 jaar geleden. HRV krijgt opnieuw aandacht in de media en bij een aantal belangrijke cardiale centra lijkt het terug van weggeweest, hoewel het tot op vandaag niet gebruikelijk is in de dagelijkse praktijk.

Intussen is er heel wat evolutie gekomen in de theoretische inzichten in HRV. Tal van onderzoekers kunnen een verband aantonen tussen een hogere HRV en een betere prognose, binnen allerlei vakgebieden en ziektebeelden. Desondanks blijft het ontwikkelen van instrumenten met een klinische implicatie, zoals het identificeren van hoogrisicopatiënten, uit.

Er worden wel pogingen gedaan om HRV in een klinische setting te onderzoeken en te kijken of er een plaats is binnen screening in primaire preventie of in secundaire preventie als risicoscoring bij patiënten met een bepaalde aandoening.

We gaan dieper in op het gebruik van HRV binnen de cardiologie, met name bij coronairlijden, devicetherapie, voorkamerfibrillatie, cardioneuroablatie en de invloed van wearable devices.

Binnen een tijdperk van opkomende artificiële intelligentie waartoe ook de patiënt toegang heeft zouden we in staat moeten zijn om een duidelijk antwoord te formuleren op de vraag: Hartritmevariabiliteit: een nieuwe weg of een doodlopende straat?

Inleiding

Elke normale hartslag gebeurt autonoom en kent haar oorsprong in de sinusknoop. Minder gekend is het 'meerlagig neuraal netwerk' dat verantwoordelijk is voor de aansturing van de chronotropie, lusitropie, dromotropie en inotropie. Hiermee wordt de connectie beschreven tussen het autonome en het intrinsieke cardiaal zenuwstelsel (figuur 1).¹ Het parasympathische netwerk (PNS) bezenuwt voornamelijk de atria, de sinus- en AV-knoop, en in veel mindere mate de ventrikels. Bij de parasympathische innervatie van het hart, in tegenstelling tot de sympatische bezenuwing, liggen de ganglionaire cellen en postganglionaire zenuwvezels in de wand van het atrium of in aanliggend pericardiaal vetweefsel.²

Een abnormale werking kan worden veroorzaakt door primaire aantasting van het zenuwnetwerk (intrinsieke autonome disfunctie, zoals bij diabetes mellitus), dan wel door diverse hartziekten (extrinsieke disfunctie, zoals bij myocardinfarct, voorkamerfibrillatie, hartfalen, enzovoort). Deze veranderingen dragen op hun beurt bij aan verdere ziekteprogressie en zelfs aritmieën.

Bèta-adrenerge blokkade is de best beschreven interventie die ingrijpt op dit zenuwstelsel met een bewezen invloed op outcome.¹ Interventionele technieken t.h.v het intrinsieke zenuwstelsel van het hart met behulp van radiofrequente ablatie en cardio-neuromodulatie zijn reeds beschreven als succesvol bij cardio-inhibitoire vasovagale reflexsyncope.²

Het meest uitdagende tot nu toe blijkt het ontwikkelen van een eenvoudige test om dit autonome zenuwstelsel, en meer specifiek de autonome (dis)functie, te evalueren. Er worden wel methoden naar voren geschoven om verschillende aspecten van de cardiale autonome controle te onderzoeken. De prognostische betekenis van elk van hen is reeds goed onderzocht. Enkele voorbeelden die worden gerapporteerd in de literatuur: baroreflex sensitivity (veranderingen in hartritme als gevolg van bloeddrukstijging), heart rate turbulence (veranderingen in hartritme geïnduceerd door een kamerextrasystole), heart rate recovery (herstel van het hartritme na piekinspanning) en de QT-RR slope (functie van de QTc-tijd op het ecg en het RR-interval waarvan de helling van de rechte de autonome activiteit weergeeft).¹ Wie de literatuur erop naleest zal merken dat er verbanden te vinden zijn met prognose.

Het klinische nut is echter niet duidelijk vastgesteld en er is geen precies mechanistisch verband met mortaliteit.

HRV is als surrogaat voor autonome functie het meest gebruikt en onderzocht. Het is een weergave van het verschil in de tijdsintervallen tussen opeenvolgende hartslagen.³ HRV kan verder worden beschreven als een snelle, effectieve en niet-invasieve tool.⁴

De laatste jaren zijn er ook heel wat theoretische inzichten vergaard omtrent HRV, maar de klinische toepassing blijft uit.¹ Heel wat clinici staan dan ook sceptisch tegenover de relevantie, aangezien HRV gevoelig is aan artefacten, storingen en minimale veranderingen waardoor de toepassingsmogelijkheden eerder abstract worden geacht. Het bestaan van HRV is echter een realiteit.

De website van Cleveland Clinic in Ohio, VS (op vandaag het hoogst gerankte centrum voor cardiologie ter wereld) raadt patiënten aan om hun HRV te volgen via een smart device en voor een juiste interpretatie vervolgens naar hun cardioloog te gaan.⁵ Daarnaast werkte de Texas Heart Institute mee aan recent onderzoek omtrent het opvolgen van HRV via wearable devices.³ Ook in België passeren HRV-analyses dagelijks de ogen van menig ritmoloog of pacemakerverpleegkundige, onder de vorm van grafieken op analyserapporten van cardiale devices.

Wat volgt is een beschrijving van de basics en enkele concepten van HRV gevolgd door de toepassingsgebieden. Voor de meer mathematische achtergrond en technische aspecten van HRV verwijzen we naar het overzichtsartikel van enkele Belgische collega's dat vorig jaar verscheen in Acta Cardiologica.⁶

Basics van HRV

De eerste bevindingen omtrent de variabiliteit in hartritme gebeurde in 1965 bij foetaal onderzoek waarbij men een verandering zag in het hartritme nog voor er een verandering van de hartfrequentie te zien was.⁷ Figuur 2 geeft de evolutie weer van het aantal verschenen artikels rond HRV.

In 1996 verschijnt een artikel in het Journal of the American College of Cardiology dat besluit dat een lage HRV voorspellend zou zijn voor plotse dood, al dan niet van aritmogene oorsprong, bij personen na myocardinfarct en dit onafhankelijk van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF).⁸ In datzelfde jaar formuleert de Task Force van Europese Vereniging voor Cardiologie (ESC) richtlijnen over de relatie tussen het autonome zenuwstelsel en hart- en vaatziekten en noemt HRV op dat moment een van de belangrijkste merkers om cardiovasculaire sterfte te voorspellen.⁷

Tezelfdertijd waarschuwt ESC ook voor incorrecte conclusies en gevaarlijke extrapolaties gezien de complexiteit van de parameter met zijn verschillende berekeningen.

In 2004 worden er zowel in Circulation als in The New England Journal of Medicine twee andere trials gepubliceerd (ALIVE en DINAMIT) waarin HRV een belangrijke rol zou spelen binnen de risicostratificatie in de postmyocardinfarctpopulatie.^9,10

De HRV blijkt afhankelijk van heel wat intrinsieke en extrinsieke factoren (figuur 3). Het verschil in methodes om HRV te berekenen stamt hiervan af. De eerste stap is steeds een registratie van het ritme bekomen via ecg of holter (of een ander wearable device) en hierop analyses toepassen. Er zijn heel wat verschillende manieren om de HRV te berekenen.

Deze berekende parameters worden doorgaans opgedeeld in twee grote groepen: de ene groep is een verzamelterm voor alle berekeningen die gebaseerd zijn op tijdsverschillen (time-domain). Frequency domain-methoden zijn complexer en kijken naar wederkerende variatiepatronen binnen een bepaalde periode; de variantie verspreid over verschillende frequentiebanden heet spectral density analysis. HRV-frequenties worden ingedeeld in drie frequentiebanden: de hogefrequentieband (0,15-0,4 Hz; weerspiegelt de parasympathische component; respiratieafhankelijke HRV), de lagefrequentieband (0,04-0,15 Hz; weerspiegelt zowel parasympathische als sympathische activiteit, en baroreceptoracitiveit) en de zeerlagefrequentieband (0,0033-0,4 Hz; weerspiegelt het renine-angiostensinesysteem, vasomotorische tonus en thermoregulatie). De lage frequentie/hoge frequentieratio weerspiegelt de balans tussen sympatisch/parasympathisch zenuwstelsel.³

Hieronder wordt een selectie van enkele HRV-parameters weergegeven die verderop in dit artikel ook aan bod komen.

Standaarddeviatie van normale RR-intervallen (SDDN)

Een voorbeeld van een studie waar de SDNN-parameter de meest accurate blijkt is deze van Tygesen et al. waarbij men constateert dat het uitvoeren van een sympatectomie het evenwicht binnen het autonome zenuwstelsel verschuift naar de parasympathische kant en de HRV stijgt met als gevolg het dalen van het risico op maligne aritmieën en dood en dit over een follow-up tijd van twee jaar.¹¹

Standaardafwijking van 5-minuten mediaan atrium-tot-atrium intrinsieke intervallen (SDAAM)

Als HRV over een langere termijn wordt gemeten is deze parameter meer accuraat aangezien er minder beïnvloeding is van atriale extrasystolen doorheen de dag. Dit wordt dus ook gebruikt bij implanteerbare devices.¹⁰

Kwadratisch gemiddelde van het verschil van opeenvolgende normale RR-intervallen in ms (RMSSD)

SDNN en RMSSD zijn de meest gebruikte methoden om HRV binnen het tijdsdomein te berekenen. RMSSD correleert het beste met de hogefrequentieband.

Short-term detrended fluctuation analysis (DFAα1)

Dit is een van de 'nieuwere' parameters van HRV. Een lagere waarde zou een reflectie zijn van een minder voorspelbaar sinusritme. Deze parameter zou zijn toepassingen kunnen vinden in onder meer de anesthesie om de diepte van algemene verdoving live te volgen.¹²

Naast de variatie van berekeningen is de duur van registratie van belang. Kortere registraties (kortetermijn-HRV) worden beïnvloed door de interactie tussen beide autonome zenuwstelsels en het ademhalingspatroon; een 24u-HRV door het dag/nacht-ritme, metabolisme, temperatuur en slaappatroon.

SDNN berekend op korte registraties is een indicator voor zowel para- als orthosympaticus. Bij 24u-registraties reflecteert het enkel de sympathische activiteit. De RMSSD is vooral beïnvloed door de parasympaticus en weerspiegelt de stressbestendigheid.

Voor de interpretatie van SDNN en RMSSD wordt vaak respectievelijk 30-96 ms en 20-89 ms als normaalwaarde gehanteerd. Een SDNN van < 50 ms wordt als at risk beschouwd.¹³ Er zijn onvoldoende studies om normaalwaarden van de berekeningen mee te geven.¹⁴

Toepassingsgebieden binnen cardiologie

Aanvankelijk werd HRV vooral geobserveerd bij hartziekten, maar ook in andere domeinen werd het concept onderzocht: bij diabetes zou HRV hypoglycemie kunnen voorspellen¹⁵, een combinatie van HRV en CRP kan mortaliteit voorspellen in de maatschappij¹⁶, er zijn verbanden aangetoond tussen de nervus vagus en septische shock¹⁷, bij COVID-19-patiënten vond men significante veranderingen in HRV alvorens er een positieve COVID-test werd gezien¹⁸ en binnen de psychologie wordt HRV gezien als een maatstaf voor het aanpassingsvermogen tijdens stressvolle omstandigheden.¹⁹ Binnen de cardiologie zijn niet alleen heel wat studies gebeurd bij de postmyocardpopulatie (cfr. supra), ook in andere domeinen is er recent onderzoek gepubliceerd.

Ischemie

Een meta-analyse door Hillebrand en collega's wees uit dat, gebruikmakend van zowel ecg-monitoring in rust als ambulante ecg-monitoring, een lagere HRV in verband wordt gebracht met een 32 tot 45 % verhoogd risico op het eerste cardiovasculaire event bij patiënten zonder voorgeschiedenis van een coronaire arteriële aandoening (CAD) (en zonder hartfalen, ritmestoornissen of andere comorbiditeiten).

Goldenberg et al. toonden dat een nieuw berekende HRV-parameter (DyDx: een parameter met zowel time-domain- als frequency-domain-kenmerken) de pretest probabiliteit voor CAD gunstig kan beïnvloeden als dit geïmplementeerd wordt naast de standaard cardiovasculaire risicofactoren (figuur 5).²⁰

Plotse dood

Aangezien de hypothese dat excitatie van de sympaticus een belangrijke component is in de pathofysiologie van het ontstaan van ventriculaire ritmestoornissen, zou men verwachten dat dit gereflecteerd wordt in veranderingen van de HRV. Op dit moment bieden HRV-maten op zichzelf echter geen adequaat antwoord op de risicoformulering bij plotse hartdood als gevolg van ventriculaire tachyaritmieën.

Hoewel intussen gedateerd, hebben enkele grote epidemiologische studies destijds de prognostische betekenis van een verminderde HRV op cardiale sterfte in de algemene bevolking aangetoond.^21,22

De studiegroep van Manhong Shi suggereert dat HRV 14 minuten ervoor plotse hartdood kan voorspellen met een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 94,7 en 95,5 %.²³

Post-reanimatie

Een verlies van symptathische tonus na OHCA (out of hospital cardiac arrest)-patiënten met ROSC (herstel van spontante circulatie) na CPR (reanimatie) kan voorspellend zijn voor de mortaliteit binnen de eerste 24 uren nadien (laagfrequente HRV-parameter zou de meest accurate zijn).²⁴

ICD

De aanwezigheid van implanteerbare devices en dus de registratie van het hartritme maakt het mogelijk om de HRV te berekenen voorafgaand aan een belangrijk event. Lombardi et al. bevestigden eerder onderzoek waarbij er een uur voor onset van ventrikeltachycardie (VT) een stijging van de LF/HF-ratio gevonden wordt (> 2), onafhankelijk van de inname van anti-aritmica zoals amiodaron of sotalol. Er werd een verschil tussen onderhouden VT en niet-onderhouden VT beschreven.^{25, 26}

Het krijgen van een ICD-shock wordt best vermeden aangezien het zowel extra risico's als een traumatische ervaring kan veroorzaken. Artificiële intelligentie (AI) kan mogelijk helpen in het voorspellen en waarschuwen voor een naderende shock, gebaseerd op HRV-data geanalyseerd vanuit devices.²⁷ Au-Yeung en collega's deden een poging om dit via machine learning te doen. De specificiteit om dit vijf minuten dan wel tien seconden vooraf te doen bedragen respectievelijk 75 en 80 %.²⁸

Rashba et al. toonden aan dat er een mogelijkheid is om HRV te gebruiken in de beslissing voor het (afzien van) plaatsen van een ICD bij patiënten met een non-ischemische cardiomyopathie. De groep ICD-patiënten met een bewaarde HRV kende een lagere mortaliteit. Belangrijk te melden is dat hoogrisicogroep geëxcludeerd is (onmogelijkheid om HRV te berekenen wegens voorkamerfibrillatie of frequente ventriculaire ectopie) en de hoogste mortaliteit kende.²⁹

Het gebruik van HRV bij (hartfalen)patienten met een ICD is richtinggevend voor het opdrijven van zowel anti-aritmica als hartfalentherapie.³⁰

Ablatie en voorkamerfibrillatie

In 2022 werd de prognostische waarde van HRV op het herval van voorkamerfibrillatie na ablatie onderzocht middels een systematische review. Hierbij werden 16 studies met een totaal van 2352 patiënten geïncludeerd. De HRV-parameters waren zowel op drie dagen als op drie maanden significant verschillend tussen de patiënten met en zonder recidief.³¹

Figuur 4 geeft weer hoe smart devices screenen naar voorkamerfibrillatie middels HRV en zogeheten Poincaréplots.³²

Cardioneuroablatie

De beïnvloeding van ganglia in de voorkamers door ablatie (gekend als cardioneuroablatie) komt meer en meer op. De bedoeling is om een langdurige reductie van sympathische activiteit te bekomen vanwege het beschermende effect tegen hartritmestoonissen. De studie van Pachon et al. toont deze bescherming aan in hun onderzoek met een reductie van aritmieën bij de post-ablatie.¹³

Figuur 5 geeft de verandering van de HRV-parameters weer in hun studiepopulatie (te wijten aan denervatie en niet aan myocardiale disfunctie).

Aksu et al. maakten ook gebruik van HRV om de cardiale parasympathische tonus te evalueren, hetzij bij het vergelijken van twee technieken om cardioneuroablatie uit te voeren.³³

In 2023 werden in de Journal of the American College of Cardiology twee artikels gepubliceerd rond HRV na cardioneuroablatie. Rivaroli et al. vonden in hun singlecenterstudie een signficante reductie van de HRV-parameters na 12 en 18 maanden post-ablatie (figuur 6). In totaal bleven 83 % van de patiënten vrij van events tijdens opvolging.³⁴

In de gerandomiseerde prospectieve studie van Piotrowki et al. zag men tijdens een follow-up van twee jaar tijd een significante daling van de HRV-parameters, die een tendens vertoonden richting normaalwaarden naar het einde van deze follow-upperiode. Een van de limitaties in deze studie was dat de controlegroep geen holterregistratie heeft en dus ook geen post-interventiewaarden heeft.³⁵

Hartfalen/CRT

De neurohormonale activatie bij patiënten met hartfalen vindt enkele dagen tot weken voor een cordecompensatie plaats. De SDAAM weerspiegelt deze activatie en kan bij aanwezigheid van een resynchronisatiedevice belangrijke informatie geven die noodzakelijk is voor het dagelijkse management bij elke patient. Een lage waarde hierbij (< 50 ms) houdt sterk verband met een verhoogd risico op hospitalisatie wegens hartfalen en op overlijden. Omgekeerd, patiënten met een HRV > 100 ms hebben een beduidend lager risico.³⁶

Dezelfde studiegroep vond ook het omgekeerde, namelijk dat een resynchronisatietherapie een shift in de autonome balans teweegbrengt met een verandering van de HRV-parameters, als uiting van een verlaagde sympathische activiteit.³⁷

Op het jaarlijkse congres van de American College of Cardiology in 2023 gaven Wang et al. een uiteenzetting over hun prospectief onderzoek met een follow-up van vijf jaar waarbij 753 patiënten met stabiele CAD gevolgd werden na een uitgelokt stressvol moment. Diegene met een hogere HRV hadden minder decompensatie-events dan die met een lagere HRV. Dat verschil was vooral merkbaar in de groep van patiënten met een verminderde ejectiefractie.³⁸

In 2017 toonden de werkgroep van Patel een verband aan tussen DFAα1 op 24u-holtermonitoring en de incidentie van congestief hartfalen bij de asymptomatische oudere patiënt.³⁹ De DFAα1-parameter is bij patiënten met een bewaarde linkerventrikelejectiefractie duidelijk verminderd en wordt in verband gebracht met het ontbreken van een aangepaste regulatie van de hartslagvariabiliteit, wat bij patiënten met HFpEF belangrijke hemodynamische gevolgen kan hebben.⁴⁰

Wearable devices

In de Verenigde Staten droegen in 2022 naar schatting 67 miljoen mensen een device om het hartritme te volgen, de helft hiervan uit interesse in de eigen cardiale gezondheid. Meer dan de helft werd voorgeschreven door artsen om hun patiënten te monitoren om diverse redenen.⁴¹ Dit gaat dus om veel data waarbij AI kan helpen om te analyseren en voorspellingen te doen, zoals het bijvoorbeeld reeds doet om de ejectiefractie te voorspellen met een AUC van 88 %.⁴¹

Het gebruik van deze apparatuur kan HRV een nieuw elan geven en meer onderzoek mogelijk maken, mits validatie van de instrumenten. Eind vorig jaar publiceerde een Chinese studiegroep een validatie van het opmeten van HRV via een wearbable device (vergeleken met ecg als gouden standaard) en zag dat het mogelijk was om onder meer de SDNN accuraat te meten via een ecg-patch.⁴²

Miller et al. vergeleken zes smartwatches met elkaar (Apple, Garmin, Polar, Oura, WHOOP en Somfit) en met een 12 afleidingen-ecg in het analyseren van HRV tijdens hetzelfde moment, met name de slaap. Er was overal een matige tot zeer goede correlatie met het ecg; maar onderling is er te veel variatie. Dit wijten de onderzoekers aan de verschillende technieken die de toestellen hanteren om HRV te analyseren en aan de duurtijd.⁴³

Cardiale revalidatie

Het hoeft geen betoog dat cardiale revalidatie de langetermijnoverleving van patiënten met o.a. CAD verbetert. Dit zou te wijten zijn aan een betere functie van het autonome zenwstelsel. Bijgevolg kan het opvolgen van HRV tijdens revalidatie interessant zijn.³

Risicoscore

Als vervolg op de ESC-richtlijnen van 1996 kwam er in 2014 een joint position paper uit die samenvatte dat hoewel er intussen heel wat evolutie gekomen is in de theoretische inzichten in HRV, het ontwikkelen van instrumenten met een klinische implicatie uitblijft, zoals het identificeren van hoogrisicopatiënten.¹⁴

Er zijn wel een aantal inspanningen geleverd die een antwoord proberen te bieden op de klinische implementatie van HRV bij wijze van risicoscoring ter objectivering. Binnen de geneeskunde en meer specifiek ook binnen het vakgebied van de cardiologie zijn er heel wat risicoscores ontwikkeld en gevalideerd. Dankzij deze risicoscores kan er op een meer objectieve manier tot besluitvorming worden gekomen. Het leidt ook tot een betere of snellere diagnose. Risicoscores kunnen tevens resulteren in meer gerichte interventies bij primaire preventie. Enkele meer en minder gekende (en gevalideerde) voorbeelden: Modified Early Warning Score (MEWS), GRACE-score, CRASH en SOFA.

In 2018 werd een Chest Pain Triage model (CPT) ontwikkeld dat HRV includeert om het risico in te schatten bij patiënten die zich aanmelden met thoracale pijn op spoed.⁴⁴ Hierbij werd ST-elevatie en depressie, pijnscore, troponinemie en HRV (DFAα1) gebruikt. De toevoeging van HRV kon de kracht van de standaard triage-instrumenten bij het gebruik voor thoracale pijn wel verbeteren (cfr. enkele hiervoor vermeld). Een belangrijke beperking van dit onderzoek is dat het model niet gevalideerd is in een andere patiëntenpopulatie dan die waaruit het model ontwikkeld is.

In Italië werd de prospectieve studie Stratificazione Prognostica dell'Angina Instabile Study Investigators opgezet waarbij men meer dan 500 patiënten met instabiele angor en een bewaarde ejectiefractie kort na hospitalisatie via 24u-holtermonitoring opvolgde. Hierbij werd gekeken naar aritmie, HRV en de labowaarden troponine I en CRP. De low-frequency parameter van HRV is hierbij een belangrijke uitsluiter (NPV > 96 %). De lage positief voorspellende waarde die hier werd gevonden is een gegeven waar het merendeel van de predictors voor cardiovasculaire mortaliteit mee te kampen heeft.⁴⁵

Het ABC HeartFailure Model is een gevalideerd meetinstrument dat de kans voorspelt op het ontwikkelen van hartfalen de komende vijf jaar gebaseerd op negen parameters. Patel et al. konden de voorspellende kracht van dit model verbeteren door er zowel het aantal PVC's op 24u-holtermonitoring alsook de DFAα1 aan toe te voegen.³⁹

In 2021 werd er een artikel gepubliceerd met meer dan 7000 patiënten waarbij men een risicoscore ontwikkeld heeft op basis van HRV-scores in een pediatrische populatie op de dienst Intensieve zorgen. Hierbij ging men de kans op orgaandisfunctie en overlijden voorspellen met behulp van de HRV-disfunctiescore, een voor leeftijd gecorrigeerde HRV-score. Gezien de hoge negatieve voorspellende waarden kunnen we stellen dat het vooral een goed instrument is om orgaandisfunctie of mortaliteit op zeven dagen uit te sluiten.⁴⁶

Biofeedback

HRV kan als concept dienen om de status van de autonome functie te detecteren, maar zou het ook een aangrijpingspunt kunnen zijn om autonome disfunctie te verbeteren? Het idee van cardiorespiratoire feedback is om via bepaalde technieken, vaak ademhalingstraining, invloed uit te oefenen op de HRV. Voornamelijk onderzoekers binnen het vakgebied van de psychologie publiceren studies die experimenteren met dergelijke technieken.

Pizzoli et al. publiceerden in 2021 een meta-analyse in Nature waarbij men 14 RCT's met een totaal van 794 patiënten analyseerden naar het effect van HRV-biofeedback in de behandeling van depressie. Er wordt gesuggereerd dat verschillende technieken invloed hebben op depressieve symptomen. Er kan echter geen gestandaardiseerde techniek naar voren worden geschoven.⁴⁷

Het effect van biofeedback werd ook reeds bestudeerd bij de cardiale populatie. Als voorbeeld halen we de studie van Swanson et al. aan waarbij cardiorespiratoire feedback werd toegepast bij patiënten met hartfalen ter verbetering van hun inspanningstolerantie. De resultaten waren gunstig, al konden er geen significante verschillen worden aangetoond bij de HRV-parameters bij baseline en follow-up. De auteurs beschrijven deze bevinding als interessant aangezien inspanningstolerantie bij hartfalen gelinkt is aan prognose.⁴⁸

Discussie

De fysiologische en klinische impact van de waargenomen fysische signaalverwerkingseigenschappen lijkt nog steeds te lijden onder de conceptuele kloof tussen klinische artsen aan de ene kant en wiskundigen en ingenieurs die betrokken zijn bij signaalverwerkingstheorieën aan de andere kant.¹⁴ Algemeen gesteld wordt een hoge HRV typisch gevonden in het gecompenseerde hart met een goede functie. Verlaagde HRV-waarden worden vastgesteld bij ernstig coronairlijden, myocarditis, congestief hartfalen, veroudering en diabetische neuropathie.¹³

Cardioneuroablatie toont een sterk verband aan tussen gedaalde HRV en afname van activiteit van het PNS. Verder onderzoek is nodig om te kijken of gedaalde HRV als gevolg van directe PNS-reductie dezelfde invloed heeft op mortaliteit als HRV-veranderingen die te wijten zijn aan myocardiale disfunctie.¹³

De signalen van HRV blijven onderhevig aan een reeks factoren (zoals duurtijd van de meting, lichaamspositie en ademhalingspatroon) waardoor vergelijkende studies bemoeilijkt worden.¹⁴ Wat betreft de interpretatie van deze signalen is er interferentie mogelijk door zaken zoals medicatie (bètablokkers, vasopressie en andere), alcohol, invloed van het circadiaanse ritme of bijkomende pathologieën (zoals voorkamerfibrillatie). Een checklist zou gebruikt moeten worden over hoe gestandaardiseerd te registreren en rapporteren.⁴⁹

Er wordt ook aangeraden om analyses uit te voeren in subgroepen opgedeeld volgens leeftijd.¹⁴ Dergelijke verstoringen zijn langer gekend en een aantal studies hebben dit ook geanalyseerd en bekeken. Hierdoor kan het zijn dat een aantal limitaties toch geen echte limitaties zijn.⁴⁰

Wat de risicoscores betreft lijkt HRV een meerwaarde te bieden als uitsluiter, eerder dan als aantoner. Om vandaag reeds gebruik te maken van HRV-data om een ICD-shock te voorspellen in de klinische praktijk is het aantal valspositieven nog te hoog.

Conclusie

HRV wordt naar voren geschoven als de meest optimale benadering voor het bepalen van cardiale autonome disfunctie. Voldoende studies tonen de theoretische kracht aan, maar de meerwaarde in de praktijk is nog onduidelijk. Er zijn wel belangrijke en grote klinische studies die aantonen dat HRV haar plaats kan hebben en het niet als een puur theoretisch concept geklasseerd mag worden.

Er zijn verdere inspanningen nodig om HRV verder te ontwikkelen en om duidelijkheid te scheppen over hoe het kan worden gebruikt als leidraad voor klinische besluitvorming. Het analyseren van data van implanteerbare en wearable devices met behulp van AI kan de ontwikkeling van accuratere modellen ondersteunen en de betrouwbaarheid van de klinische implementatie faciliteren.

Referenties

1. Goldberger, J.J., Arora, R., Buckley, U., Shivkumar, K. Autonomic Nervous System Dysfunction: JACC Focus Seminar. J Am Coll Cardiol, 2019, 73 (10), 1189-1206.
2. Debruyne, P., Rossenbacker, T., Janssens, L., Collienne, C., Ector, J., Haemers, P. et al. Durable Physiological Changes and Decreased Syncope Burden 12 Months after Unifocal Right-Sided Ablation under Computed Tomographic Guidance in Patients with Neurally Mediated Syncope or Functional Sinus Node Dysfunction. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2021, 14 (6), e009747.
3. Li, K., Cardoso, C., Moctezuma-Ramirez, A., Elgalad, A., Perin, E. Heart Rate Variability Measurement through a Smart Wearable Device: Another Breakthrough for Personal Health Monitoring? Int J Environ Res Public Health, 2023, 20 (24), 7146.
4. Peláez-Hernández, V., Luna-Rodríguez, G.L., Orea-Tejeda, A., Mora-Gallegos, J., Keirns- Davis, C., González-Islas, D. Heart rate variability disturbances and biofeedback treatment in COVID-19 survivors. e-Journal of Cardiology Practice, 2021, 21 (4).
5. Heart rate variability. https://my.clevelandclinic.org/health/ symptoms/21773-heart-rate-variability-hrv. Cleveland Clinic.
6. Grégoire, J.M., Gilon, C., Carlier, S, Bersini, H. Autonomic nervous system assessment using heart rate variability. Acta Cardiol, 2023, 78 (6), 648-662.
7. Task Force of The European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Eur Heart J, 1996, 17 (3), 354-381.
8. Hartikainen, J.E., Malik, M., Staunton, A., Poloniecki, J., Camm, J.A. Distinction Between Arrhythmic and Nonarrhythmic Death After Acute Myocardial Infarction Based on Heart Rate Variability, Signal-Averaged Electrocardiogram, Ventricular Arrhythmias and Left Ventricular Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol, 1996, 28 (2), 296-304.
9. Camm, A.J., Pratt, C.M., Schwartz, P.J., Al-Khalidi, H.R., Spyt, M.J., Holroyde, M.J. et al. Mortality in Patients after a Recent Myocardial Infarction: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Azimilide Using Heart Rate Variability for Risk Stratification. Circulation, 2004, 109 (8), 990-996.
10. Hohnloser, S.H., Kuck, K.H., Dorian, P., Roberts, R.S., Tech, M., Hampton, J.R. et al. Prophylactic Use of an Implantable Cardioverter-Defibrillator after Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2004, 351 (24), 2481-2488.
11. Tygesen, H., Wettervik, C., Claesb, G., Drottb, C., Emanuelsson, H., Solem, J. et al. Longterm effect of endoscopic transthoracic sympathicotomy on heart rate variability and QT dispersion in severe angina pectoris. Int J Cardiol, 1999, 70 (3), 283-292.
12. Lan, J.Y., Shieh, J.S., Yeh, J.R., Fan, S.Z. Fractal Properties of Heart Rate Dynamics: A New Biomarker for Anesthesia—Biphasic Changes in General Anesthesia and Decrease in Spinal Anesthesia. Sensors, 2022, 22 (23), 9258.
13. Pachon-M, J.C., Pachon-M, E.I., Pachon, C.T.C., Santillana-P, T.G., Lobo, T.J., Pachon-M, J.C. et al. Long-Term Evaluation of the Vagal Denervation by Cardioneuroablation Using Holter and Heart Rate Variability. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2020, 13 (12), e008703.
14. Sassi, R., Cerutti, S., Lombardi, F., Malik, M., Huikuri, H.V., Peng, C.K. et al. Advances in heart rate variability signal analysis: Joint position statement by the e-Cardiology ESC Working Group and the European Heart Rhythm Association co-endorsed by the Asia Pacific Heart Rhythm Society. Europace, 2015, 17 (9), 1341-1353.
15. Bekkink, M.O., Koeneman, M., De Galan, B.E., Bredie, S.J. Early detection of hypoglycemia in type 1 diabetes using heart rate variability measured by a wearable device. Diabetes Care, 2019, 42 (4), 689-692.
16. Sajadieh, A., Nielsen, O.W., Rasmussen, V., Hein, H.O., Abedini, S., Hansen, J.F. Increased heart rate and reduced heart-rate variability are associated with subclinical inflammation in middle-aged and elderly subjects with no apparent heart disease. Eur Heart J, 2004, 25 (5), 359-360.
17. Borovikova, L.V., Ivanova, S., Zhang, M., Yang, H., Botchkina, G.I., Watkins, L.R. et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic in¯ammatory response to endotoxin. Nature, 2000, 405 (6785), 458-462.
18. Hirten, R.P., Danieletto, M., Tomalin, L., Choi, K.H., Zweig, M., Golden, E. et al. Use of physiological data from a wearable device to identify SARS-CoV-2 infection and symptoms and predict COVID-19 diagnosis: Observational study. J Med Internet Res, 2021, 23 (2), e26107.
19. Vanderhasselt, M.A., Remue, J., Ng, K.K., Mueller, S.C., De Raedt, R. The regulation of positive and negative social feedback: A psychophysiological study. Cogn Affect Behav Neurosci, 2015, 15 (3), 553-563.
20. Goldenberg, I., Goldkorn, R., Shlomo, N., Einhorn, M., Levitan, J., Kuperstein, R. et al. Heart rate variability for risk assessment of myocardial ischemia in patients without known coronary artery disease: The hrv-detect (heart rate variability for the detection of myocardial ischemia) study. J Am Heart Assoc, 2019, 8 (24), e014540.
21. De Bruyne, M.C., Kors, J.A., Hoes, A.W., Klootwijk, P., Dekker, J.M., Hofman, A. et al. Both Decreased and Increased Heart Rate Variability on the Standard 10-Second Electrocardiogram Predict Cardiac Mortality In the Elderly The Rotterdam Study. Am J Epidemiol, 1999, 150 (12), 1282-1288.
22. Tsuji, H., Larson, M.G., Venditti, F.J., Manders, E.S., Evans, J.C., Feldman, C.L. et al. Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events: The Framingham Heart Study. Circulation, 1996, 94 (11), 2850-2855.
23. Shi, M., He, H., Geng, W., Wu, R., Zhan, C., Jin, Y. et al. Early Detection of Sudden Cardiac Death by Using Ensemble Empirical Mode Decomposition-Based Entropy and Classical Linear Features From Heart Rate Variability Signals. Front Physiol, 2020, 11, 118.
24. Chen, W.L., Kuo, C.D. Characteristics of Heart Rate Variability Can Predict Impending Septic Shock in Emergency Department Patients with Sepsis. Acad Emerg Med, 2007, 14 (5), 392-397.
25. Copie, X., Lamaison, D., Salvador, M., Sadoul, N., Da Costa, A., Fauchier, L. et al. Heart Rate Variability Before Ventricular Arrhythmias in Patients with Coronary Artery Disease and an Implantable Cardioverter Defibrillator. Ann Noninvasive Electrocardiol, 2003, 8 (3), 179-184.
26. Lombardi, F., Porta, A., Marzegalli, M., Favale, S., Santini, M., Vincenti, A. et al. Heart Rate Variability Patterns Before Ventricular Tachycardia Onset in Patients With an Implantable Cardioverter Defibrillator. Am J Cardiol, 2000, 86 (9), 959-963.
27. Meyerfeld, U., Wessel, N., Schütt, H., Rainer, D., Schirdewan, A. Heart rate variability before the onset of ventricular tachycardia: differences between slow and fast arrhythmias. Int J Cardiol, 2002, 84 (2-3), 141-151.
28. Au-Yeung, W.M., Reinhall, P.G., Bardy, G.H., Brunton, S.L. Development and validation of warning system of ventricular tachyarrhythmia in patients with heart failure with heart rate variability data. PLoS One, 2018, 13 (11), e207215.
29. Rashba, E.J., Estes, N.A.M., Wang, P., Schaechter, A., Howard, A., Zareba, W. et al. Preserved heart rate variability identifies low-risk patients with nonischemic dilated cardiomyopathy: Results from the DEFINITE trial. Heart Rhythm, 2006, 3 (3), 281-286.
30. Ten Sande, J.N., Damman, P., Tijssen, J.G.P., De Groot, J.R., Knops, R.E., Wilde, A.A.M. et al. Value of serial heart rate variability measurement for prediction of appropriate ICD discharge in patients with heart failure. J Cardiovasc Electrophysiol, 2014, 25 (1), 60-65.
31. Zhang, E., Conti, S., Teresina Locati, E., San Donato Polyclinic, I., Alexander Carpenter, I., Ma, W. et al. Prognostic value of heart rate variability in atrial fibrillation recurrence following catheter ablation: A systematic review and meta-analysis, 2023.
32. Matusik, P.S., Matusik, P.T., Stein, P.K. Heart rate variability and heart rate patterns measured from wearable and implanted devices in screening for atrial fibrillation: potential clinical and population-wide applications. Eur Heart J, 2023, 44 (13), 1105-1107.
33. Aksu, T., Guler, T.E., Mutluer, F.O., Bozyel, S., Golcuk, S.E., Yalin, K. Electroanatomicmapping-guided cardioneuroablation versus combined approach for vasovagal syncope: a cross-sectional observational study. J Interv Card Electrophysiol, 2019, 54 (2), 177-188.
34. Rivarola, E.W.R., Hachul, D., Wu, T.C., Pisani, C., Scarioti, V.D., Hardy, C. et al. Long-Term Outcome of Cardiac Denervation Procedures: The Anatomically Guided Septal Approach. JACC Clin Electrophysiol, 2023, 9 (8), 1344-1353.
35. Piotrowski, R., Baran, J., Sikorska, A., Krynski, T., Kulakowski, P. Cardioneuroablation for Reflex Syncope: Efficacy and Effects on Autonomic Cardiac Regulation—A Prospective Randomized Trial. JACC Clin Electrophysiol, 2023, 9 (1), 85-95.
36. Adamson, P.B., Smith, A.L., Abraham, W.T., Kleckner, K.J., Stadler, R.W., Shih, A. et al. Continuous autonomic assessment in patients with symptomatic heart failure: Prognostic value of heart rate variability measured by an implanted cardiac resynchronization device. Circulation, 2004, 110 (16), 2389-2394.
37. Adamson, P.B., Kleckner, K.J., VanHout, W.L., Srinivasan, S., Abraham, W.T. Cardiac resynchronization therapy improves heart rate variability in patients with symptomatic heart failure. Circulation, 2003, 108 (3), 266-269.
38. Wang, M., Liu, C., Shah, A., Ko, Y.A., Sun, Y., Lampert, R.J. et al. Heart rate variability during mental stress predicts heart failure outcomes in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol, 2023, 81 (8), 469.
39. Patel, V.N., Pierce, B.R., Bodapati, R.K., Brown, D.L., Ives, D.G., Stein, P.K. Association of Holter-Derived Heart Rate Variability Parameters With the Development of Congestive Heart Failure in the Cardiovascular Health Study. Jacc Heart Fail, 2017, 5 (6), 423-431.
40. Mizobuchi, A., Osawa, K., Tanaka, M., Yumoto, A., Saito, H., Fuke, S. Detrended fluctuation analysis can detect the impairment of heart rate regulation in patients with heart failure with preserved ejection fraction. J Cardiol, 2021, 77 (1), 72-78.
41. Li, K., Cardoso, C., Moctezuma-Ramirez, A., Elgalad, A., Perin, E. Heart Rate Variability Measurement through a Smart Wearable Device: Another Breakthrough for Personal Health Monitoring? Int J Environ Res Public Health, 2023, 20 (24), 7146.
42. Li, X., Song, Y., Wang, H., Su, X., Wang, M., Li, J. et al. Evaluation of measurement accuracy of wearable devices for heart rate variability. iScience, 2023, 26 (11), 108128.
43. Miller, D.J., Sargent, C., Roach, G.D. A Validation of Six Wearable Devices for Estimating Sleep, Heart Rate and Heart Rate Variability in Healthy Adults. Sensors, 2022, 22 (16), 6317.
44. Sakamoto, J.T., Liu, N., Koh, Z.X., Guo, D., Heldeweg, M.L.A., Ng, J.C.J. et al. Integrating heart rate variability, vital signs, electrocardiogram, and troponin to triage chest pain patients in the ED. Am J Emerg Med, 2018, 36 (2), 185-192.
45. Lanza, G.A., Cianflone, D., Rebuzzi, A.G., Angeloni, G., Sestifo, A., Ciriello, G. et al. Prognostic value of ventricular arrhythmias and heart rate variability in patients with unstable angina. Heart, 2006, 92 (8), 1055-1063.
46. Badke, C.M., Marsillio, L.E., Carroll, M.S., Weese-Mayer, D.E., Sanchez-Pinto, L.N. Development of a Heart Rate Variability Risk Score to Predict Organ Dysfunction and Death in Critically Ill Children. Pediatr Crit Care Med, 2021, 22 (8), e437-447.
47. Pizzoli, S.F.M., Marzorati, C., Gatti, D., Monzani, D., Mazzocco, K., Pravettoni, G. A meta-analysis on heart rate variability biofeedback and depressive symptoms. Sci Rep, 2021, 11 (1), 6650.
48. Swanson, K.S., Gevirtz, R.N., Brown, M., Spira, J., Guarneri, E., Stoletniy, L.. The Effect of Biofeedback on Function in Patients with Heart Failure. Appl Psychophysiol Biofeedback, 2009, 34 (2), 71-91.
49. Catai, A.M., Pastre, C.M., Fernades de Godoy, M., da Silva, E. Christnie de Medeiros Takahashi, A., Vanderlei, L.C.M. Heart rate variability: are you using it properly? Standardisation checklist of procedures. Braz J Phys Ther, 2020, 24 (2), 91-102.