From bench to bedside: de ontwikkeling van myosine-inhibitoren voor hypertrofe cardiomyopathie

Hypertrofe cardiomyopathie (HCM) wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een verhoogde linkerventrikelwanddikte (met of zonder rechterventrikelhypertrofie) of -massa die niet enkel kan worden verklaard door abnormale belastingscondities.¹ HCM kan tot 1 op 500 mensen treffen en is gerelateerd aan sarcomeerdisfunctie in de cardiomyocyten. Dit leidt tot een combinatie van hypertrofie van de cardiomyocyten, myocardiale fibrose en disarray. Na de eerste pathologische beschrijving van deze ziekte in 1958 kwam de familiale dimensie ervan snel aan het licht. Het eerste gen dat betrokken is bij HCM (MYH7) werd in 1990 beschreven, wat de deuren opende voor klinische genetica in de cardiologie.² Sindsdien is er enorme vooruitgang geboekt in het begrijpen van HCM, met nu meer dan 15 genen die erbij zijn betrokken (meestal met een mendeliaans autosomaal dominant overervingspatroon, waarbij vier genen ongeveer 60 % van de gevallen verklaren). Daarnaast wordt benadrukt dat sommige gevallen zich niet strikt aan mendeliaanse regels houden, waarbij de penetrantie onvolledig is en sommige gevallen gerelateerd zijn aan een complexere architectuur (met ofwel een oligogene, ofwel een polygene/multifactoriële dimensie).¹ Hoewel HCM lang asymptomatisch kan blijven, presenteert het zich klinisch met hartfalen, ritmestoornissen (waaronder atriumfibrillatie en beroerte), of met plotse hartdood, zelfs bij jongere patiënten, en wordt gekenmerkt door een variabele en leeftijdsafhankelijke expressiviteit.² Met een verhoogde wanddikte en de daarmee gepaarde anatomische veranderingen, kan HCM leiden tot linkerventrikel outflow tract (LVOT), of intracavitaire obstructie, wat aanwezig is in de helft van de gevallen wanneer dit op een correcte manier wordt opgespoord (met valsalvamanoeuvre en/of inspanningsechocardiografie). Obstructie is een belangrijk element bij deze aandoening en is geassocieerd met een slechtere klinische outcome, inclusief ernstiger hartfalen, meer hospitalisaties, meer aritmieën en uiteindelijk een negatieve impact op de overleving.^{3, 4} Ondanks de grote vooruitgang in genetische diagnostiek, waren er tot nu toe geen specifieke HCM-behandelingen beschikbaar. De behandeling richtte zich op hartfalen, ritmestoornissen of obstructie in het algemeen, zonder therapeutische optie om de progressie van de aandoening aan te pakken.

Een belangrijke mijlpaal in het begrijpen van de fysiopathologie van HCM werd bereikt in 2016. Door genetische varianten in troponine C te bestuderen in muizen, werd aangetoond dat sommige varianten geassocieerd waren met een verhoogde calciumsensitiviteit, wat leidde tot een verhoogde spanning binnen het sarcomeer en HCM.^{5, 6} Daarentegen werden sommige varianten geassocieerd met lage calciumsensitiviteit, verlaagde spanning en DCM. Dit 'op tension gebaseerde' model benadrukte het belang van een balans in het hart tussen de 'ontspannen' en 'gespannen' toestand van cardiaal myosine, wat verstoord kan worden door de aanwezigheid van genetische varianten en wat leidt tot abnormale calciumgevoeligheid, resulterend in HCM- of DCM-fenotypes. Dit zorgde voor een complete paradigmaverschuiving in het begrijpen van de fysiopathologie van sarcomerische ziekten. Vervolgens werden er drugscreenings uitgevoerd om moleculen te identificeren die dit evenwicht kunnen veranderen. Naar aanleiding hiervan en na het genereren van een fluorescent getagd actine-reportersysteem, werd mavacamten geïdentificeerd als het eerste geneesmiddel in staat om de ontspanning van myosine te bevorderen, door zich omkeerbaar te binden aan myosine ATPase en te zorgen voor sarcomeerontspanning.⁷ Mavacamten is het eerste geneesmiddel dat werd geklasseerd als cardiale myosine-inhibitor (CMI). In de preklinische fase hebben diermodellen aangetoond dat mavacamten de progressie van HCM kan blokkeren, waardoor wandverdikking in HCM-muizen kon worden voorkomen en de normale fysiologische sarcomeerfunctie kon worden hersteld.⁷ Door vermindering van hypercontractiliteit is mavacamten in staat om de linkerventrikelvullingsdrukken te verlagen, de diastolische functie te verbeteren en de energiebehoefte van het hart te verminderen.^{7, 8} Met deze zeer hoopvolle data is het klinische avontuur met mavacamten begonnen. Fase 1-studies met mavacamten bepaalden de farmacokinetische eigenschappen en benadrukten de veiligheid en verdraagbaarheid van mavacamten bij mensen. Deze resultaten toonden ook aan dat de halfwaardetijd van mavacamten sterk afhankelijk is van cytochroom P450, CYP2C19 en CYP3A4, wat van belang zal zijn om de optimale dosering van het geneesmiddel bij patiënten te bepalen en om voorzichtigheid te betrachten bij het gelijktijdige gebruik van cytochroommodulatoren.⁹

Myosine-inhibitoren: resultaten van klinische studies naar HCM

Na deze preklinische fase zijn er in hoog tempo verschillende gecontroleerde studies met CMI uitgevoerd. De grootste studies tot nu toe waren gericht op symptomatische patiënten met hypertrofe obstructieve cardiomyopathie (HOCM, figuur 2). Mavacamten, de eerste CMI in zijn klasse, is onderzocht in de open label, fase 2-studie PIONEER-HCM.¹⁰ De studie omvatte 21 patiënten in twee HOCM-cohorten: cohort A (mavacamten 10-20 mg/dag zonder andere HOCM-therapie) en cohort B (mavacamten 2-5 mg/dag met gelijktijdige toediening van bètablokkers). Mavacamten was zeer effectief in het verminderen van de LVOT-gradiënt na inspanning en verbeterde de VO₂piek na 12 weken; mavacamten veroorzaakte kleine dalingen in de linkerventrikelejectiefractie bij hogere plasmaconcentraties.

Deze bevindingen hebben geleid tot de fase 3-studie EXPLORER-HCM, een gerandomiseerde placebogecontroleerde trial met mavacamten bij 251 patiënten met HOCM, die werden behandeld met bètablokkers of calciumkanaalblokkers.¹¹ Een behandeling met disopyramide was niet toegelaten vanwege een bezorgdheid over het toegevoegde negatief inotropisch effect in combinatie met mavacamten. Het protocol specificeerde vooraf tijdelijke stopzetting van het geneesmiddel als de linkerventrikelejectiefractie onder 50 % zou dalen. De studie bereikte het primaire eindpunt: een verbetering van de VO₂piek met 3,0 ml/kg zonder verandering van NYHA-klasse of een verbetering van de VO₂piek met 1,5 ml/kg per minuut en minstens één verlaging van de NYHA-klasse werd waargenomen bij 37 % van de mavacamtengroep versus 17 % van de placebogroep (p < 0,0001). Mavacamten was veilig en werd goed verdragen, met een algemeen bijwerkingsprofiel dat vergelijkbaar was met placebo. Er trad één plotse dood op in de placebogroep. In totaal ontwikkelden zeven patiënten in de mavacamtengroep (6 %) en twee patiënten in de placebogroep (2 %) een systolische disfunctie, die omkeerbaar was met gepaste washout. In een EXPLORER-HCM-substudie met cardiale magnetische resonantie, waarin 17 behandelde patiënten werden vergeleken met 18 patiënten die een placebo kregen, werd een significante positieve remodellering gezien tijdens de studieperiode van 30 weken. Dit werd gekenmerkt door een afname van de linkerventrikelmassa, de wanddikte en de afmetingen van het linkerventrikel.¹²

De fase 3-studie VALOR-HCM was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 112 patienten. Het primaire doel van deze studie was om te beoordelen of mavacamten septumreductietherapie (SRT) kan verminderen of uitstellen.¹³ Na 16 weken behandeling voldeed 76,8 % in de placebogroep vergeleken met 17,9 % van de patiënten in de mavacamtengroep aan het primaire samengestelde eindpunt (in aanmerking blijven voor SRT of beslissing van de patiënt zelf om door te gaan met SRT) (p < 0,0001). De bevindingen van deze studie breiden de resultaten van de EXPLORER-HCM-studie uit naar een populatie met ernstigere symptomen en tonen aan dat mavacamten het potentieel heeft om het gebruik van SRT te verminderen, hoewel gegevens op langere termijn nodig zijn om deze bevindingen te bevestigen.

Samengevat, in klinische studies in fase 2 en 3 wordt mavacamten goed verdragen, vermindert het de LVOT-gradiënten en verbetert de diastolische disfunctie, de inspanningscapaciteit en de symptomen. Bovendien werd de behandeling met mavacamten geassocieerd met bewijs van gunstige cardiale remodellering in multimodale beeldvormingsstudies. Mavacamten verminderde aanzienlijk het aantal HOCM-patiënten dat volgens de richtlijnen in aanmerking komt voor SRT (figuur 3).

Lopende studies

De gecombineerde langetermijnstudies van EXPLORER en VALOR zijn nog lopende. Om het effect van mavacamten op myocardremodellering door cardiale MRI bij HOCM beter te definiëren, loopt er momenteel een fase 4 MEMENTO-onderzoek in onder andere de VS. Naast HOCM is er meer onderzoek nodig om de rol van mavacamten in niet-HOCM te evalueren. Momenteel loopt er een fase 3 ODYSSEY- studie gericht op dergelijke patiënten. Aficamten, de tweede CMI in klinisch onderzoek, is een gesynthetiseerde, small molecule, selectieve inhibitor van de volgende generatie. Het heeft een kortere halfwaardetijd (3-4 dagen) in vergelijking met mavacamten (7-9 dagen), wat resulteert in het sneller bereiken van een steady-state plasmaconcentratie en een snellere omkeerbaarheid na dosisverlaging. Aficamten toonde positieve effecten op obstructie in de fase 2-studie REDWOOD-HCM.¹⁴ De fase 3-studie SEQUOIA-HCM met aficamten is nog lopende.

Toekomst en klinisch gebruik

Regelmatige controle op symptomen van hartfalen en systolische disfunctie, waaronder echocardiografisch onderzoek, wordt aanbevolen vanwege de mogelijke afname van de linkerventrikelejectiefractie bij behandeling met mavacamten. Als de linkerventrikelejectiefractie onder de 50 % zakt tijdens de behandeling, wordt het aangeraden om tijdelijk, of bij herhaaldelijk voorkomen permanent, de behandeling stop te zetten, maar dit heeft geen ernstige klinische gevolgen bij een goede opvolging. Er is verder onderzoek nodig om de langetermijnresultaten en de veiligheid van mavacamten bij HCM te evalueren, maar ook om de rol van mavacamten te bepalen in de progressie van HCM (inclusief het optreden van ritmestoornissen en het voorkomen van cardiale fibrose). Daarnaast zijn er ook data nodig in de pediatrische populatie, en hebben we ook betere inzichten nodig in de patiënten die mavacamten minder goed verdragen. Studies met diverse populaties en kosten-batenanalyses zullen helpen om de rol van CMI's bij HCM bij een bredere groep patiënten te verduidelijken. We staan aan het begin van een nieuw tijdperk van doelgerichte therapie voor cardiomyopathie: CMI is het eerste goedgekeurde geneesmiddel en is een prachtig voorbeeld van translationele wetenschap.

Referenties

1. Arbelo, E., Protonotarios, A., Gimeno, J.R., Arbustini, E., Barriales-Villa, R., Basso, C. et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J, 2023, 44 (37), 3503-3626.
2. Maron, B.J., Desai, M.Y., Nishimura, R.A., Spirito, P., Rakowski, H., Towbin, J.A. et al. Diagnosis and Evaluation of Hypertrophic Cardiomyopathy JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol, 2022, 79 (4), 372-389.
3. Maron, M.S., Olivotto, I., Betocchi, S., Casey, S.A., Lesser, J.R., Losi, M.A. et al. Effect of Left Ventricular Outflow Tract Obstruction on Clinical Outcome in Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2003, 348 (4), 295-303.
4. Rowin, E.J., Maron, B.J., Olivotto, I., Maron, M.S. Role of Exercise Testing in Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC Cardiovasc Imaging, 2017, 10 (11), 1374-1386.
5. Davis, J., Craig Davis, L., Correll, R.N., Makarewich, C.A., Schwanekamp, J.A., Moussavi-Harami, F. et al. A Tension-Based Model Distinguishes Hypertrophic versus Dilated Cardiomyopathy. Cell, 2016, 165 (5), 1147-1159.
6. Bondue, A., Arbustini, E., Bianco, A., Ciccarelli, M., Dawson, D., De Rosa, M. et al. Complex roads from genotype to phenotype in dilated cardiomyopathy: scientific update from the Working Group of Myocardial Function of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res, 2018, 114 (10), 1287-1303.
7. Green, E.M., Wakimoto, H., Anderson, R.L., Evanchik, M.J., Gorham, J.M., Harrison, B.C. et al. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science, 2016, 351 (6273), 617-621.
8. Braunwald, E., Saberi, S., Abraham, T.P., Elliott, P.M., Olivotto, I. Mavacamten: a first-in-class myosin inhibitor for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J, 2023, 44 (44), 4622-4633.
9. Grillo, M.P., Erve, J.C.L., Dick, R., Driscoll, J.P., Haste, N., Markova, S. et al. In vitro and in vivo pharmacokinetic characterization of mavacamten, a first-in-class small molecule allosteric modulator of beta cardiac myosin. Xenobiotica, 2019, 49 (6), 718-733.
10. Heitner, S.B., Jacoby, D., Lester, S.J., Owens, A., Wang, A., Zhang, D. et al. Mavacamten Treatment for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Clinical Trial. Ann Intern Med, 2019, 170 (11), 741-748.
11. Olivotto, I., Oreziak, A., Barriales-Villa, R., Abraham, T.P., Masri, A., Garcia-Pavia, P. et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 2020, 396 (10253), 759-769.
12. Saberi, S., Cardim, N., Yamani, M., Schulz-Menger, J., Li, W., Florea, V. et al. Mavacamten Favorably Impacts Cardiac Structure in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation, 2021, 143 (6), 606-608.
13. Desai, M.Y., Owens, A., Wolski, K., Geske, J.B., Saberi, S., Wang, A. et al. Mavacamten in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction: Week 56 Results From the VALOR-HCM Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol, 2023, 8 (10), 968-977.
14. Maron, M.S., Masri, A., Choudhury, L., Olivotto, I., Saberi, S., Wang, E. et al. Phase 2 Study of Aficamten in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2023, 81 (1), 34-45.