Het profiel van patiënten met hartfalen schuift meer en meer naar een 'bewaarde' ejectiefractie (HFpEF). Dit valt enerzijds te verklaren door de vergrijzing, anderzijds door een toename van de comorbiditeiten geassocieerd met HFpEF, waaronder diabetes en obesitas.¹ De glucagonlike peptide 1-receptoragonist (GLP1RA) semaglutide werd ontwikkeld voor de behandeling van diabetes, en kon in deze patiënten (naast een reductie in HbA1c) een significant beschermend effect aantonen voor cardiovasculaire ziekte. In de SUSTAIN-6-studie was er met semaglutide (tot 1,0 mg wekelijks SC) een reductie in het primaire eindpunt van cardiovasculaire dood, myocardinfarct of beroerte van 26 % (hazard ratio [HR] 0,74, 95 % betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,580,98, p = 0,02)². In 2021 werd aangetoond dat semaglutide (2,4 mg wekelijks SC) bij patiënten met louter obesitas, zonder diabetes, een aangehouden reductie in lichaamsgewicht kon aantonen.³ Daarnaast is er uiteraard het gunstige effect van de natriumglucosecotransporter 2-inhibitoren (SGLT2i), eveneens primair ontwikkeld voor de behandeling van diabetes, die bij HFpEF-patiënten met én zonder diabetes een reductie in hospitalisaties voor hartfalen konden aantonen.^4,5 Nagaan van het effect van semaglutide bij patiënten met HFpEF was dus een logische volgende stap.

De STEP-HFpEF (Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity)-studie had als doel een verbetering in de fysieke capaciteit en kwaliteit van leven aan te tonen bij patiënten met HFpEF en obesitas.⁶ Deze gerandomiseerde, dubbelblinde studie werd uitgevoerd in 96 ziekenhuizen over 13 landen. Semaglutide 2,4 mg SC per week werd vergeleken met een gelijkaardige placebo. De belangrijkste inclusiecriteria waren: BMI ≥ 30 kg/m², linkerventrikelejectiefractie ≥ 45 %, en diagnose HFpEF op basis van verhoogde vullingsdrukken op invasieve metingen, verhoogd NT-proBNP samen met afwijkingen op echocardiografie, of hospitalisatie voor hartfalen in de laatste 12 maanden en chronisch gebruik van diuretica. Patiënten met diabetes werden niet geïncludeerd.

De populatie bestond uit 529 patiënten, waarvan 56 % vrouwen, met een gemiddelde leeftijd van 70 jaar, en een mediane BMI van maar liefst 37 kg/m². Kwaliteit van leven (gemeten met de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire - KCCQ) en inspanningscapaciteit (6 minutenwandeltest - 6MWT) waren in belangrijke mate beperkt aan het begin van de studie.⁷ Na een jaar behandeling waren de co-primaire eindpunten gewichtsverlies en KCCQ significant beter in de semaglutidegroep: 13,3 kg gewichtverlies vs. 2,6 kg in de placebogroep (p < 0,001), en 16,6 punten toename in KCCQ vs. 8,7 in de placebogroep (p < 0,001). Ook alle secundaire eindpunten waren significant verbeterd in de semaglutidegroep: 6MWT (+ 20,3 m, p < 0,001) en bloedwaarde van C-reactief proteïne (ratio 0,61, p < 0,001). Ten slotte werd als secundair eindpunt ook een hiërarchisch samengesteld eindpunt van mortaliteit, aantal hartfalenevents, eerste hartfalenevent, ≥ 15 punten verschil in KCCQ, ≥ 10 punten verschil in KCCQ, ≥ 5 punten verschil in KCCQ, en ≥ 30 m verschil in 6MWT geanalyseerd. Hier was de 'win ratio' voor semaglutide 1,72 (95 % BI 1,37-2,14, p < 0,001). Nog vermeldenswaardig is dat er in de placebogroep 12 hartfalenevents waren, en in de semaglutidegroep slechts 1, maar de studie had vanzelfsprekend onvoldoende bewijskracht om dit statistisch hard te maken.

Uiteraard is gewichtsverlies een belangrijk doel op zich bij HFpEF, een aandoening die vaak samengaat met obesitas, wat in belangrijke mate bijdraagt tot de pathofysiologie.⁸ De behandeling met semaglutide past ook in de theorie van 'chronische inflammatie', waarbij comorbiditeiten zoals obesitas een permanent inflammatoir milieu creëren met negatieve gevolgen voor de diastolische cardiale functie.⁹ Er werd ook een belangrijke afname van CRP gezien in de semaglutidegroep.

Of de verbeterde kwaliteit van leven louter te wijten is aan het gewichtsverlies, of semaglutide toch geleid heeft tot een duidelijke verandering in cardiale pathofysiologie van HFpEF, moet uiteraard verder worden uitgespit in subanalyses en nieuwe studies. Een gelijktijdig gepubliceerde subanalyse toonde alvast aan dat de verbeteringen groter waren bij patiënten met meer gewichtsverlies.¹⁰ Anderzijds tonen dierstudies aan dat de cardioprotectieve effecten van semaglutide groter zijn dan die van gewichtsverlies alleen.¹¹

Het moet ook worden benadrukt dat de symptomatische verbetering met semaglutide klinisch relevant was (dat wil zeggen een verschil van minstens 5 punten in KCCQ). Hoewel een officiële vergelijking niet mogelijk is door verschillen in de studiepopulatie, kan wel worden vermeld dat de verbetering in KCCQ-score door semaglutide veel groter was dan door SGLT2i (semaglutide: +7,8 punt, empagliflozine: +1,5 punt, dapagliflozine: +2,1 punt).^12,13

Hiernaast mogen we uiteraard niet vergeten dat de aanpak van HFpEF meer omvat dan farmacotherapie alleen. De inspanningscapaciteit en kwaliteit van leven kan in belangrijke mate worden verbeterd door fysieke training.¹⁴ Het effect van gelijktijdige training én gewichtsverlies is bij HFpEF overigens groter dan dat van elke behandeling apart.¹⁵

We kunnen dus concluderen dat de GLP1RA semaglutide een significante verbetering geeft van gewicht, inspanningscapaciteit en kwaliteit van leven bij patiën ten met HFpEF en obesitas. Gezien de talrijke molecules in deze klasse, evenals de recente ontwikkeling van dubbele en triple incretine receptoragonisten, zullen er wellicht nog vele studies volgen. Onder andere studies met 'harde' klinische eindpunten als mortaliteit of hospitalisatie zijn uiteraard nodig om de plaats van de GLP1RA bij patiënten met HFpEF te bepalen - de SUMMIT-studie met tirzepatide zal wellicht de eerste zijn die resultaten kan presenteren. Dankzij de grote verbetering in kwaliteit van leven gezien in STEP-HFpEF, worden de GLP1RA misschien een echte sprong voorwaarts voor patiënten met deze ziekte.

Referenties

1. Gevaert, A.B., Kataria, R., Zannad, F. Sauer, A.J., Damman, K., Sharma, K. et al. Heart failure with preserved ejection fraction: recent concepts in diagnosis, mechanisms and management. Heart, 2022, 108 (17), 1342-1350.
2. Marso, S.P., Bain, S.C., Consoli, A., Eliaschewitz, F.G., Jódar, E., Leiter, L.A. et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2016, 375 (19), 1834-1844.
3. Wilding, J.P.H., Batterham, R.L., Calanna, S., Davies, M., Van Gaal, L.F., Lingvay, I. et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med, 2021, 384 (11), 989-1002.
4. Anker, S.D., Butler, J., Filippatos, G., Ferreira, J.P., Bocchi, E., Böhm, M. et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med, 2021, 385 (16), 1451-1461.
5. Solomon, S.D., McMurray, J.J.V., Claggett, B., de Boer, R.A., DeMets, D., Hernandez, A.F. et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med, 2022, 387 (12), 1089-1098.
6. Kosiborod, M.N., Abildstr&‌oslash;m, S.Z., Borlaug, B.A., Butler, J., Christensen, L., Davies, M. et al. Design and Baseline Characteristics of STEP-HFpEF Program Evaluating Semaglutide in Patients With Obesity HFpEF Phenotype. JACC Heart Fail, 2023, 11 (8 Pt 1), 1000-1010.
7. Kosiborod, M.N., Abildstr&‌oslash;m, S.Z., Borlaug, B.A. et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med, 2023, 389 (12), 1069-1084.
8. Obokata, M., Reddy, Y.N.V., Pislaru, S.V., Melenovsky, V., Borlaug, B.A. Evidence Supporting the Existence of a Distinct Obese Phenotype of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation, 2017, 136 (1), 619.
9. Gevaert, A.B., Boen, J.R.A., Segers, V.F., Van Craenenbroeck, E.M. Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Review of Cardiac and Noncardiac Pathophysiology. Front Physiol, 2019, 10, 638.
10. Borlaug, B.A., Kitzman, D.W., Davies, M.J., Rasmussen, S., Barros, E., Butler, J. et al. Semaglutide in HFpEF across obesity class and by body weight reduction: a prespecified analysis of the STEP-HFpEF trial. Nat Med, 2023, 29, 2358-2365.
11. Withaar, C., Meems, L.M.G., Nollet, E.E., Schouten, E.M., Schroeder, M.A., Knudsen, L.B. et al. The Cardioprotective Effects of Semaglutide Exceed Those of Dietary Weight Loss in Mice With HFpEF. JACC: Basic to Translational Science, 2023, 8, 1298-1314.
12. Butler, J., Filippatos, G., Jamal Siddiqi, T., Brueckmann, M., Böhm, M., Chopra, V.K. et al. Empagliflozin, Health Status, and Quality of Life in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: The EMPEROR-Preserved Trial. Circulation, 2022, 145 (3), 184-193.
13. Kosiborod, M.N., Bhatt, A.S., Claggett, B.L., Vaduganathan, M., Kulac, I.J., Lam, C.S.P. et al. Effect of Dapagliflozin on Health Status in Patients With Preserved or Mildly Reduced Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol, 2023, 81 (5), 460-473.
14. Edwards, J.J., O'Driscoll, J.M. Exercise Training in Heart failure with Preserved and Reduced Ejection Fraction: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sports Med Open, 2022, 8 (1), 76.
15. Kitzman, D.W., Brubaker, P., Morgan, T., Haykowksy, M., Hundley, G., Kraus, W.E. et al. Effect of Caloric Restriction or Aerobic Exercise Training on Peak Oxygen Consumption and Quality of Life in Obese Older Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JAMA, 2016, 315, 36-46.