De laatste jaren, en zeker de laatste maand, is er veel te doen geweest rond ijzersupplementen bij hartfalen. IJzer is een essentieel onderdeel van veel fysiologische processen in het menselijke lichaam. Zuurstoftransport, het metabolisme van skelet- en hartspiercellen, eiwitsynthese en hematopoëse zijn allemaal processen waarvoor ijzer noodzakelijk is. Bij patiënten met hartfalen is een ijzertekort aanwezig in 43-68 % van hen met anemie en in 14-35 % van de patiënten zonder anemie, afhankelijk van de definitie van ijzertekort. Een lager hemoglobine en lager ijzer bij hartfalenpatiënten gaan gepaard met een hogere cardiovasculaire sterfte en sterfte van alle oorzaken: HR 0,92; 95 % BI, 0,89-0,95; P < 0,001 en HR 0,98; 95 % BI, 0,97-0,99; P = 0,007 respectievelijk.¹ IJzersupplementen lijken dan ook een logische en aantrekkelijke behandeling voor deze patiënten.

Aanwijzingen voor het nut van een correctie van ijzergebrek bij hartfalen met een verminderde hartfunctie komt voornamelijk uit drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies. De FAIR-HF-studie, met 459 inclusies, kon reeds in 2009 een verbetering in subjectieve eindpunten zoals de New York Heart Association (NYHA)-klasse en zelf gerapporteerde Patient Global Assessment (PGA)-scores aantonen bij patiënten met ijzergebrek bij hartfalen met verminderde linkerventrikelejectiefractie < 40 % (HFrEF), die 24 weken gevolgd werden na toediening van intraveneus ijzercarboxymaltose.² De CONFIRM-HF-studie in 2015 includeerde 304 patiënten met een LVEF < 45 % en ijzerdeficiëntie.³ Er was een verbetering van de 6 minutenwandelafstand: +18 ± 8 m versus -16 ± 8 m (p = 0,002). Ook de PGA- en NYHA-klasse verbeterden. Daarenboven zag men een significante daling van het aantal hospitalisaties ten gevolge van hartfalen. Jammer genoeg noteerden de auteurs geen daling in mortaliteit door correctie van de ijzerdeficiëntie bij patiënten met HFrEF. De meer recente AFFIRM-AHF-studie van 2020 ten slotte bestudeerde intraveneuze (IV) ijzersupplementen bij patiënten met een LVEF < 50 % na een episode van acuut hartfalen.⁴ Het gecombineerde primaire eindpunt van cardiovasculaire sterfte en nieuwe hospitalisaties voor hartfalen werd niet gehaald. Wel was er een significante daling in nieuwe hospitalisaties voor hartfalen.

Deze drie studies hebben ertoe geleid dat IV ijzersupplementen opgenomen werden in de 2021 European Society of Cardiology (ESC)-richtlijnen voor chronisch hartfalen. IV ijzercarboxymaltose bij ijzerdeficiëntie in patiënten met chronisch hartfalen werd een klasse IIa-indicatie, en dat ongeacht het hemoglobine. Dit om de symptomen, het inspanningsvermogen en de levenskwaliteit te verbeteren.

Recent werden de resultaten van twee bijkomende studies bekendgemaakt die deze hoopvolle resultaten lijken te bevestigen. Enerzijds was er de IRONMAN-trial⁵, een door de producent gesponsorde studie waarbij 1 137 patiënten met HFrEF (Hb 12,1 g/dl), recente hospitalisatie, verhoogd natriuretisch peptide en biochemische aanwijzingen van ijzertekort geïncludeerd werden. Patiënten werden gerandomiseerd naar een standaard verzorging, dan wel naar IV ijzerderisomaltose. De patiënten werden gemiddeld 2,7 jaar opgevolgd. Er was geen statistisch verschil tussen beide groepen wat betreft de primaire eindpunten: hospitalisatie voor hartfalen of cardiovasculaire sterfte. Een COVID-19-sensitivity analyse kon dan weer wel een significante reductie in het eindpunt (HR 0,76) aantonen. Die studie liet zien dat ook een andere vorm van IV ijzer, het ijzerderisomaltose in plaats van het eerder gebruikte ijzercarboxymaltose, gunstige effecten kan hebben. Een recente posthocanalyse van de AFFIRM-HF-studie ten slotte bekeek de eindpunten in dezelfde populatie, maar dan subgroepen met een hemoglobine van meer of minder dan 12 g/dl.⁶ De effecten van IV ijzer op het eindresultaat in deze twee patiëntengroepen waren niet significant.

Alle bovenstaande studies suggereren een voordeel voor de toediening van IV ijzer bij hartfalen zonder echt overtuigend te zijn en zonder winst wat betreft sterfte. Alle hoop wordt op meta-analyses gesteld om meer harde eindpunten waar te maken.

Op het recente ESC-congres in Amsterdam stelde Piotr Ponikowski een grote meta-analyse voor waarin de data van de CONFIRM-HF, AFFIRM-AHF en HEARTFID gezamenlijk bekeken werden.⁷ 4 501 patiënten met mild tot ernstig hartfalen en ijzergebrek werden verdeeld over een groep met IV ijzersupplementen en een groep met placebo. IJzercarboxymaltose verminderde significant het gezamenlijke eindpunt van cardiovasculaire hospitalisaties en cardiovasculaire sterfte in vergelijking met placebo: RR 0,86 (95 % BI 0,75-0,98; p = 0,029). IJzercarboxymaltose gaf een 17 % reductie in cardiovasculaire hospitalisaties en een 16 % vermindering van de hospitalisaties voor hartfalen: RR 0,83 (95 % BI 0,73-0,96; p = 0,009) en RR 0,84 (95 % BI 0,71-0,98; p = 0,025) respectievelijk. Er was geen effect van ijzertoediening op mortaliteit. Verder toonde een subanalyse aan dat het vooral de patiënten met de laagste transferrinesaturatie waren die de grootste winst hadden van de ijzertherapie.

Gebaseerd op deze, en andere meta-analyses, werden de aanbevelingen voor IV ijzertherapie in de meest recente '2023 focused update' van de 2021 ESC-richtlijnen voor de behandeling van hartfalen aangepast.⁸ IV ijzer wordt aanbevolen als een klasse IA-indicatie, voor symptomatische patiënten met HFrEF en HFmrEF en een ijzergebrek om symptomen te verlichten en de levenskwaliteit te verbeteren. Om het risico op hospitalisatie voor hartfalen te verminderen, krijgen de IV ijzersupplementen een IIa-indicatie. IJzergebrek wordt gedefinieerd als een serum ferritine 100 ng/ml of serum ferritine 100-299 ng/ml met een transferinesaturatie < 20 %.

Of de kosten/baten van IV ijzertherapie bij hartfalen gunstig zijn, zou uit een number-to-treatanalyse moeten blijken. Het is meer dan waarschijnlijk dat veel patiënten met een ijzergebrek, ongeacht hun onderliggende pathologie, gunstige effecten ondervinden van een behandeling met ijzersupplementen wat betreft hun inspanningsvermogen en welbevinden. De reductie van hospitalisaties voor hartfalen doet de balans wellicht in het voordeel van de IV ijzertherapie doorslaan bij de hartfalenpopulatie.

Besluit

Bij patiënten met hartfalen en een ijzergebrek verbeteren IV ijzersupplementen de symptomatologie. Dit is volgens de '2023 ESC Updated guidelines' voor chronisch hartfalen een Ia-indicatie. IV ijzer heeft het potentieel om hospitalisaties voor hartfalen te voorkomen. Dat is dan volgens diezelfde richtlijnen een IIa-indicatie. De sterfte wordt door deze therapie niet verlaagd.

Referenties

1. Cleland, J., Zhang, J., Pellicori, P., Dicken, B., Dierckx, R., Shoaib, A. et al. Outcomes of Anemia and Hematinic Deficiencies in Patients With Chronic Heart Failure. JAMA Cardiol, 2016, 1 (5), 539-547.
2. Anker, S., Comin Colet, J., Filippatos, G., Willenheimer, R. Dickstein, K., Drexler, H. et al. Ferric Carboxymaltose in Patients with Heart Failure and Iron Deficiency. N Engl J Med, 2009, 361 (25), 2436-2448.
3. Ponikowski, P., van Veldhuisen, D., Comin-Colet, J., Ertl, G., Komajda, M. Mareev, V. et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J, 2015, 36 (11), 657-668.
4. Ponikowski, P., Kirwan, B-A., Anker, S. et al. Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial. The Lancet, 2020, 396 (10266), 1895-1904.
5. Kalra, P., Cleland, J., Petrie, M., Thomson, E., Kalra, A., Squire, I. et al. Intravenous ferric derisomaltose in patients with heart failure and iron deficiency in the UK (IRONMAN): An investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial. The Lancet, 2022, 400 (10369), 2199-2209.
6. Filippatos, G., Ponikowski, P., Farmakis, D., Anker, S., Butler, J., Fabien, V. et al. Association between hemoglobin levels and efficacy of intravenous ferric carboxymaltose in patients with acute heart failure and iron deficiency: An AFFIRM-AHF subgroup analysis. Circulation, 2023, 147 (22), 1640-1653.
7. Anker, S., Khan, M., Butler, J., von Haehling, S., Jankowska, E., Ponikowski, P. et al. Effect of intravenous iron replacement on recurrent heart failure hospitalizations and cardiovascular mortality in patients with heart failure and iron deficiency: a Bayesian meta-analysis. Eur J Heart Fail, 2023, 25 (7), 1080-1090.
8. McDonagh, T., Metra, M., Adamo, M., Gardner, R., Baumbach, A., Böhm, M. et al for the Task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, ehad195.