Aantal patiënten met hartfalen neemt toe

In 2018 publiceerde het prestigieuze tijdschrift The Lancet een studie over de incidentie van hartfalen (HF) in een populatie van vier miljoen mensen.¹ Daaruit bleek dat de incidentie van HF, gedefinieerd op basis van de codes van de internationale ziekteclassificatie (ICD), gestegen is tussen 2002 en 2014. We weten dat de incidentie van HF begint te stijgen vanaf de leeftijd van 40-45 jaar en een piek bereikt tussen 75 en 84 jaar. Ten opzichte van 2002 is de genormaliseerde incidentie per aantal personen gedaald in 2014, wat erop wijst dat onze therapeutische inspanningen vruchten afwerpen en dat er minder nieuwe patiënten HF krijgen. De absolute gegevens in de verschillende leeftijdsklassen bevestigen de doorslaggevende rol van de leeftijd in het ontstaan van hartfalen. Verder valt het op dat het aantal gevallen van HF toeneemt in de leeftijdsklasse tussen 85 en 90 jaar oud.

Uit die studie kunnen we zowel positieve als negatieve conclusies trekken. Een positief punt is dat, na correctie voor leeftijd en geslacht, de incidentie van HF met 7 % gedaald is tussen 2002 en 2014. Anderzijds is het totaal aantal nieuwe gevallen (in absolute cijfers) met 12 % gestegen en moeten er dus meer patiënten worden behandeld. Die stijging is toe te schrijven aan een groeiende bevolking die almaar meer vergrijst.

Bij de definitie van HF wordt een onderscheid gemaakt tussen HF met een gedaalde ejectiefractie, met een licht gedaalde ejectiefractie en met een² criterium is de aanwezigheid van symptomen en tekens die met om het even welke variant van HF stroken. Het tweede criterium, dat bepalend is voor de diagnose, hangt samen met de ejectiefractie van het linkerventrikel. Bij HF met gedaalde ejectiefractie is de ejectiefractie van het linkerventrikel lager dan 40 %. Als de ejectiefractie van het linkerventrikel tussen 41 en 49 % is, wordt de diagnose van HF met licht gedaalde ejectiefractie gesteld. Als de ejectiefractie van het linkerventrikel tot slot 50 % of meer bedraagt, spreken we van HF met bewaarde ejectiefractie, op voorwaarde dat die diagnose bevestigd wordt door objectieve criteria die wijzen op het bestaan van structurele of functionele hartafwijkingen die gepaard gaan met een verhoging van de diastolische druk in het linkerventrikel. Het kan dan gaan over een stijging van de natriuretische peptiden, een dilatatie van het linkeratrium of echografische tekenen van verhoogde vullingsdruk.

Incidentie van HF met gedaalde en bewaarde ejectiefractie verandert

Laten we de evolutie van HF met gedaalde ejectiefractie (< 50 % in deze studie) tussen de perioden 1990-1999 en 2000-2009 eens vergelijken met die van HF met bewaarde ejectiefractie (> 50 %). Dat kan aan de hand van gegevens afkomstig van de Framingham Heart Study (Framingham Heart American Health Study).³ Tijdens het eerste decennium (jaren 1990) was de incidentie van HF met gedaalde ejectiefractie bij mannen veel hoger dan die met bewaarde ejectiefractie, terwijl de incidentie van die twee vormen van HF bij vrouwen vergelijkbaar was. Daarna zien we bij mannen een grote verandering in de jaren 2000: de incidentie van HF met gedaalde ejectiefractie neemt af, terwijl die van HF met bewaarde ejectiefractie toeneemt. Ook bij vrouwen worden die trends waargenomen in de jaren 2000, maar veel minder uitgesproken.

De aard van HF verandert dus en helt meer en meer over naar de kant van HF met bewaarde ejectiefractie, terwijl de incidentie van HF met gedaalde ejectiefractie afneemt.

Werkzaamheid van bètablokkers bij de behandeling van HF met gedaalde ejectiefractie

In 2013 werd in de BMJ een meta-analyse gepubliceerd over de invloed van bètablokkers op de algemene sterfte bij patiënten met HF met een gedaalde ejectiefractie. Daarvoor werden de gegevens van meer dan 20 000 patiënten uit 21 gerandomiseerde klinische studies geanalyseerd. De resultaten daarvan zijn zeer leerzaam, want ze tonen aan dat bètablokkers de algemene sterfte met 31 % verlagen.⁴ Die aanzienlijke verlaging betekent dat bètablokkers een cruciale rol spelen in de behandeling van HF met een gedaalde ejectiefractie.

We moeten er echter op wijzen dat de dosissen die in die klinische studies aanbevolen werden vaak veel hoger waren dan de dosissen die in de dagelijkse klinische praktijk gebruikt worden.⁵ We kunnen ons dan ook afvragen of het realistisch is om dergelijke hoge dosissen te bereiken in de dagelijkse praktijk.

Dosering van bètablokkers voor de behandeling van HF met gedaalde ejectiefractie

Bètablokkers maken deel uit van de eerstelijnsbehandelingen voor patiënten met HF met een gedaalde ejectiefractie, samen met remmers van het renine-angiotensine/ neprilysinesysteem (ACE-remmers of ARB's/sacubitril), SGLT2-remmers en aldosteronreceptorblokkers.² Elke arts heeft de plicht om bij een stabiele patiënt met licht tot matig HF met gedaalde ejectiefractie een bètablokker op te starten. In het geval van zeer ernstig hartfalen is de toevoeging van een bètablokker echter meer de taak van een specialist. Het is ook belangrijk om de contra-indicaties voor bètablokkers te kennen, die duidelijk vastgesteld zijn²: astma (niet te verwarren met chronische bronchitis, die niet verergerd wordt door bètablokkers); de aanwezigheid van een tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, behalve als de patiënt een hartstimulator draagt. Verder is grote voorzichtigheid geboden in het geval van geleidingsstoornissen, een polsslag van minder dan 60 bpm in rust, aanhoudende tekens van congestie, hypotensie en afname van de systemische druk en tekens van overvulling zoals een gestegen druk in de vena jugularis, ascites en perifeer oedeem. In die gevallen mogen geen bètablokkers worden toegediend.² Eerst moet de overvulling worden aangepakt zodat de patiënt weer een normale vullingstoestand bereikt, waarna overwogen kan worden om bètablokkers toe te dienen. Als die behandeling gegeven wordt, moet de patiënt strikt worden gecontroleerd op geneesmiddeleninteracties. Een patiënt die al verapamil, diltiazem, digoxine of amiodaron krijgt op het moment dat een bètablokker gestart wordt, kan complicaties vertonen. Gezien het risico op intoxicatie worden bètablokkers bij voorkeur niet met die geneesmiddelen gecombineerd. Er mag pas een bètablokker worden opgestart als de patiënt stabiel is, een normale vullingstoestand heeft en zijn symptomen niet recent verergerd zijn.² Als de patiënt in het ziekenhuis opgenomen wordt wegens verergering van zijn HF, kan met een bètablokker worden gestart na stabilisatie, decongestie en terugkeer naar een normale vullingstoestand. In het beste geval is dat kort voor de patiënt uit het ziekenhuis ontslagen wordt. In die situaties kan met een lage dosis van een bètablokker worden gestart. Die dosis kan worden verdubbeld na een interval van minstens twee weken, hoewel het bij sommige patiënten nodig kan zijn om de dosis trager te verhogen. Het doel is om de streefdosis te bereiken; als dat niet mogelijk is, de maximale dosis die nog verdragen wordt. Algemeen wordt aanbevolen om in elk geval een bètablokker toe te dienen, zelfs in een matige dosis, in plaats van dat niet te doen. De hartfrequentie, de bloeddruk, het gewicht en de klinische toestand van de patiënt moeten regelmatig worden gecontroleerd, en daarbij moet vooral aandacht worden besteed aan tekens en symptomen van congestie. Om de dosis van bètablokkers te verhogen, kan de hulp worden ingeroepen van gespecialiseerde verpleegkundigen. Die kunnen de patiënt begeleiden, informeren, volgen en eventueel de dosis van de bètablokker verhogen tijdens persoonlijke of virtuele consultaties, afhankelijk van de omstandigheden.² We herhalen tot slot dat geen enkele van de vier eerder vermelde therapeutische klassen mag worden genegeerd.⁶

Plaats van nebivolol in de aanbevelingen van 2021 van de Europese vereniging voor cardiologie (ESC)

De ESC verwijst naar SENIORS, een studie naar de effecten van nebivolol op de prognose en de nieuwe ziekenhuisopnamen bij patiënten met HF.⁷ Die studie is bijzonder opmerkelijk door de duur van de follow-up, die langer is dan in andere studies naar HF. Terwijl de mediane follow- up in de studies Copernicus, CIBIS II en MERIT tussen 0,9 en 1,3 jaar lag, was die in de SENIORS-studie 1,8 jaar, wat de betrouwbaarheid ervan verhoogt.² Wat eveneens opvalt is dat nebivolol zeer goed verdragen werd, vooral ten opzichte van de eerdere studies. De gemiddelde dosis van nebivolol die toegediend werd bedroeg 7,7 mg⁷, wat dicht bij de maximaal aanbevolen dosis van 10 mg per dag ligt.² Bij 80 % van de patiënten was de dosis 5 mg of hoger, en 68 % kreeg een dosis van 10 mg per dag, wat erop wijst dat het geneesmiddel erg goed verdragen werd.⁷ Een vergelijkende analyse van het aandeel patiënten dat de streefdosis bereikt in diverse studies naar HF is eveneens veelzeggend. Nebivolol, in een dosis van 10 mg eenmaal per dag, werd zeer goed verdragen, wat blijkt uit het feit dat 68 % van de patiënten de streefdosis bereikte.⁷ Dat kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan de lagere incidentie van bradycardie met nebivolol. De SENIORS-studie omvatte een subgroepanalyse van patiënten jonger dan 75 jaar met een linkerventrikelejectiefractie lager dan 35 %.⁷ Daaruit bleek dat als die patiënten nebivolol krijgen, hun evolutie vergelijkbaar is met die van jongere patiënten met een gedaalde linkerventrikelejectiefractie uit eerdere studies (CIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS). Het primaire evaluatiecriterium en de totale mortaliteit waren significant gedaald, wat aantoont dat nebivolol werkzaam is bij patiënten met HF met een gedaalde ejectiefractie. Bovendien voorkomt nebivolol ischemische evenementen bij oudere patiënten met HF als gevolg van coronaire hartziekte.⁸ In de kaplan-meiercurve is het percentage plotse dood in aanwezigheid van ischemisch hartlijden gedaald, wat erop wijst dat nebivolol die ernstige evenementen kan voorkomen.

In de meest recente aanbevelingen van de ESC wordt het belang van nebivolol voor de behandeling van HF met een gedaalde linkerventrikelejectiefractie erkend.² Het wordt ingedeeld bij de basisbehandelingen, net als andere bètablokkers en geneesmiddelen zoals ACE-remmers, angiotensine-neprilysineremmers, aldosteronantagonisten en SGLT2-remmers. Bovendien wordt nebivolol vermeld als een indicator voor de kwaliteit van de zorg voor patiënten met HF, wat wijst op het vertrouwen dat de verbinding geniet bij de behandeling van die aandoening.²

Een onderscheidend kenmerk van nebivolol is dat het geschikt kan zijn voor de behandeling van HF met een matig verlaagde ejectiefractie (tussen 41 en 49 %). Dat is het gevolg van het feit dat in de SENIORS-studie patiënten met een ejectiefractie van 35 % of meer opgenomen werden.² In tegenstelling tot andere bètablokkers is nebivolol dus geïndiceerd voor de behandeling van HF met een matig gedaalde ejectiefractie. In de aanbevelingen wordt er wel op gewezen dat uit de SENIORS-studie weliswaar gebleken is dat nebivolol nuttig is bij HF met een bewaarde ejectiefractie (> 50 %), maar dat slechts 15 % van de patiënten die aandoening vertoonde in die studie. Momenteel beschikken we dus niet over voldoende bewijs om het gebruik van nebivolol formeel aan te bevelen in die categorie van patiënten.²

Aanpassing van de richtlijnen voor de klinische praktijk van de ESC van 2023

Sinds de ESC in 2021 richtlijnen voor de diagnose en behandeling van acuut en chronisch HF gepubliceerd heeft, zijn er enkele gerandomiseerde, gecontroleerde studies uitgevoerd,⁶ waaronder de onlangs verschenen STRONG-HF-studie. Daarin werd de veiligheid en werkzaamheid onderzocht van een aanpak waarbij een orale medische behandeling voor HF opgestart en aangepast werd en waarbij die behandeling twee dagen voor het geplande ontslag uit het ziekenhuis en tijdens bezoeken kort na dat ontslag verder verhoogd werd.⁹ In die studie werden 1 078 patiënten die in het ziekenhuis opgenomen werden voor acuut HF vóór hun ontslag gerandomiseerd naar de gebruikelijke zorg of een intensieve aanpak. Die patiënten kregen nog niet de op bewijzen gestoelde behandelingsdosissen voor HF en waren hemodynamisch stabiel. Hun concentratie NT-proBNP was verhoogd en was meer dan 10 % gedaald tussen opsporing en randomisatie. Bij de patiënten in de intensieve groep werd snel een intensieve orale behandeling opgestart voor HF, met een ACE-remmer of een ARB/sacubitril, bètablokkers en spironolacton. De kans dat die patiënten een volledige dosis van de orale behandeling kregen was hoger dan in de groep met de gebruikelijke zorg (remmers van het renine-angiotensinesysteem: 55 % vs. 2 %; bètablokkers: 49 % vs. 4 %; en MRA's: 84 % vs. 46 %). Het primaire evaluatiecriterium, nieuwe opname wegens HF of algemene sterfte na 180 dagen, heeft zich voorgedaan bij 15 % van de patiënten in de groep met intensieve zorg en bij 23 % van de patiënten in de groep die de gebruikelijke zorg kreeg (p = 0,0021). Het aantal nieuwe opnames wegens HF was afgenomen (p = 0,0011).⁹ Nebivolol werd niet specifiek onderzocht in de studie, maar ze toont aan dat het mogelijk is om een behandeling toe te dienen die bestaat uit drie van de vier belangrijkste therapeutische klassen bij HF (de patiënten kregen nog geen SGLT2-remmers toen de studie gestart werd), waarbij bijna een op de twee patiënten de aanbevolen dosissen kreeg, en dat dat tot aanzienlijke gunstige klinische effecten leidde bij HF. We mogen uit die studie dus concluderen dat nebivolol waarschijnlijk nuttig zal zijn in die indicatie, omdat het goed verdragen wordt.

De conclusie luidt dat er duidelijke bewijzen zijn dat nebivolol een geschikte behandeling kan zijn voor patiënten met HF met een gedaalde linkerventrikelejectiefractie. Ook bij HF met een matig gedaalde ejectiefractie kan het worden gebruikt. Er is tot dusver evenwel onvoldoende bewijs om het middel aan te bevelen bij HF met bewaarde ejectiefractie.

Referenties

1. Conrad, N., Judge, A., Tran, J., Mohseni, H., Hedgecotte, D., Perez Crespillo, A. et al. Temporal trends and patterns in heart failure incidence : a population-based study of 4 million individuals. The Lancet, 2018, 391 (10120), 572-580.
2. McDonagh, T.A., Metra, M., Adamo, M., Gardner, R.S., Baumbach, A., Böhm, M. et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2021, 42 (36), 3599-3726.
3. Tsao, C.W., Lyass, A., Enserro, D., Larson, M.G., Ho, J.E., Kizer, J.R. et al. Temporal Trends in the Incidence of and Mortality Associated With Heart Failure With Preserved and Reduced Ejection Fraction. JACC Heart Fail, 2018, 6 (8), 678-685.
4. Chatterjee, S., Biondi-Zoccai, G., Abbate, A., D'Ascenzo, F., Castagno, D., Van Tassell, B. et al. Benefits of β blockers in patients with heart failure and reduced ejection fraction: network meta-analysis. BMJ, 2013, 346, f55.
5. Bozkurt, B. Target Dose Versus Maximum Tolerated Dose in Heart Failure: Time to Calibrate and Define Actionable Goals. JACC Heart Fail, 2019, 7 (4), 359-362.
6. McDonagh, T.A., Metra, M., Adamo, M., Gardner, R.S., Baumbach, A., Böhm, M. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J, 2023, ehad195.
7. Flather, M.D., Shibata, M.C., Coats, A.J.S., Van Veldhuisen, D.J., Parkhomenko, A., Borbola, J. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J, 2005, 26 (3), 215-225.
8. Ambrosio, G., Flather, M.D., Böhm, M., Cohen- Solal, A., Murrone, A., Mascagni, F. et al. β-blockade with nebivolol for prevention of acute ischaemic events in elderly patients with heart failure. Heart, 2011, 97 (3), 209-214.
9. Mebazaa, A., Davison, B., Chioncel, O., Cohen- Solal, A., Diaz, R., Filippatos, G. et al. Safety, tolerability and efficacy of up-titration of guideline-directed medical therapies for acute heart failure (STRONG-HF): a multinational, open-label, randomised, trial. The Lancet, 2022, 400 (10367), 1938-1952.