BSC-congresverslag - sessie 9

In deze sessie werden de verbanden besproken tussen aritmie als gevolg van cardiale fibrose, de reversibiliteit van cardiale fibrose en de invloed van de mechanische krachten op de vorming van fibrotisch littekenweefsel.

Arrythmogenesis of the Fibrotic Heart

Ange Maguy - Universiteit van Bern, Zwitserland

De eerste presentatie werd gegeven door Ange Maguy. Vooreerst bestudeerde hij aritmie bij patiënten met een lange-QT-intervalsyndroom (LQTS).¹ De huidige behandelingen tegen atriumfibrilleren omvatten anti-aritmica, cardioversie en heelkundige cardiale ablatie. Hij beschreef eerst de leeftijdsafhankelijke toename van atriumfibrilleren en de fenotypische veranderingen van de cardiomyocyten. De fibroblasten die zich tussen de cardiomyocyten bevinden, zijn cruciaal voor hun vasthechting aan de extracellulaire matrix en het behoud van de vereiste structuur voor de hartcontractie. Vervolgens besprak hij de differentiatie van de fibroblasten in protomyofibroblasten onder invloed van mechanische stress, en vervolgens in myofibroblasten door de werking van cytokine TGF-ß. De myofibroblasten worden gekenmerkt door een verhoogde secretie van collageen en fibronectine, wat bijdraagt tot het ontstaan van cardiale fibrose. De elektrofysiologische kenmerken van beschadigd fibrotisch hartweefsel zijn verstoord. In diermodellen van congestief hartfalen met normalisering van de ionenkanalen kon worden aangetoond dat de aanwezigheid van cardiale fibrose een cruciale factor bleef bij atriumfibrilleren. De elektrische communicatie tussen cardiomyocyten en fibroblasten ter hoogte van de GAP-juncties wordt verstoord als die laatste zich differentiëren in myofibroblasten. Uit studies met diepe RNA-sequencing is gebleken dat een behandeling met TGF-ß de expressie van 29 van de 63 onderzochte kanalen in de fibroblasten aantast. TGF-ß kan ook ectopische activiteit opwekken bij cardiomyocyten die samen met fibroblasten in cultuur gebracht worden. Hoewel myofibroblasten een doorslaggevende rol spelen, dragen ook andere types van cellen, zoals leukocyten en adipocyten, bij tot atriumfibrilleren. De cardiale fibrose maakt het dus mogelijk om de integriteit van het hartweefsel in stand te houden in pathologische omstandigheden, maar tast de elektrische geleiding aan, waardoor het risico op aritmie toeneemt.² Inzicht in die processen zou het ook mogelijk maken om het risico op aritmie te verlagen bij celtherapie die erop gericht is het beschadigde hartweefsel te herstellen.²

Reversibility of Fibrosis in Heart Failure

Eef Dries - KU Leuven

De tweede presentatie werd gegeven door Eef Dries van de KU Leuven. Er werden myofibroblasten geïsoleerd van normale mensen en patiënten met hartfalen met een uitgesproken interstitiële cardiale fibrose. Bij vergelijking van hun profiel van genexpressie bleek dat overeen te komen met remodellering van de extracellulaire matrix en activering van de TGF-ß-signalisatie. Daarna werd aangetoond dat myofibroblasten het vermogen vertonen om zich te dedifferentiëren in aanwezigheid van een specifieke remmer van de TGF-ß-receptor. Vervolgens bleek uit in-vitrotests waarbij cardiomyocyten in co-cultuur gebracht werden met cardiomyocyten, dat myofibroblasten zich makkelijker elektrisch aan cardiomyocyten koppelen door een toename van het aantal GAP-juncties. Ze besprak ook een studie op varkens met een myocardinfarct, waarin fibroblasten geïsoleerd werden uit verschillende zones van het fibrotische hart, namelijk in het fibrotische litteken, aan de rand ervan en in gezond weefsel ('remote'). De verschillende populaties van fibroblasten bleken een vergelijkbare elektrische activiteit te vertonen. Het aandeel fibroblasten met een hoge uitgaande stroom is verhoogd in het fibrotische litteken en aan de rand ervan ten opzichte van de gezonde zone, waarin zich meer fibroblasten met erg weinig elektrische activiteit bevinden. Die resultaten benadrukken dus de zoneafhankelijke heterogeniteit van de fibroblasten in het hart. Op basis van deze studies kunnen meerdere strategieën worden ontwikkeld om het fenotype van de myofibroblasten om te keren via dedifferentiatie bij hartfalen, of om in te grijpen op de elektrische koppeling van bepaalde fibroblasten aan de cardiomyocyten na een myocardinfarct. Interstitiële fibrose speelt een belangrijke rol bij systolische en diastolische disfunctie bij hartfalen.³ Cardiale fibrose verminderen blijft dus een grote uitdaging bij de ontwikkeling van cardiale behandelingen.

Contribution of Mechanical Force Sensing in Scar Formation and Myocardial Fibrosis

Nicolas Baeyens - ULB

De laatste presentatie over cardiale fibrose werd gegeven door Nicolas Baeyens van de ULB. Hij wees er eerst op dat fibrose belangrijk is om het hartweefsel te herstellen na een myocardinfarct, maar ook dat de collageenvezels die zich aan de rand van de fibrotische zone ophopen isotrope eigenschappen hebben. We moeten dus een onderscheid maken tussen de voordelen van het genezingsproces en overmatige fibrose, die schadelijk is. Hij beschreef vervolgens zijn model van litteken-organoïden, een model in de vorm van een 3D-matrix dat het mogelijk maakt cellen in co-cultuur te brengen en waarmee relevantere pathofysiologische modellen kunnen worden opgebouwd dan met 2D-culturen. Dankzij die modellen konden al gerichtere tumorbehandelingen worden ontwikkeld dankzij een beter begrip van de complexe interacties tussen de tumorcellen en hun micro-omgeving. De klassieke cellulaire modellen houden immers geen rekening met ruimtelijke ordening van de verschillende celtypes die worden bestudeerd. In het model dat Baeyens presenteerde, kunnen op die organoïden uniaxiale en multiaxiale mechanische krachten worden uitgeoefend. Uit die onderzoeken is gebleken dat de polariteit van de cellen en de eiwitsecretie (secretoom) verschillen volgens het bestudeerde model. In het uniaxiale model zien we een overvloed aan elastische vezels, terwijl het multiaxiale model leidt tot een toename van collageen I en III en een aanhoudende activering van de TGF-ß-signalisatie. Verder bleek in een muizenmodel voor infarct dat de TGF-ß-signalisatie die de eerste dagen vereist is, sterk afneemt in de geïnfarceerde zone, maar hoog blijft aan de rand van die zone. In het model met de organoïden kunnen uniaxiale drukkrachten het multiaxiale fenotype omkeren wat de polariteit en het secretoom betreft. De regeling van de TGF-ßR1-receptor gebeurt niet ter hoogte van het transcriptoom (messager-RNA), maar ter hoogte van het proteoom (eiwit). Veranderingen van de polariteit beïnvloeden de expressie van het let-7c-micro-RNA, waarvan we weten dat het de expressie van TGF-ß en de proliferatie en migratie van de fibroblasten reguleert tijdens het weefselherstel. Deze studie toont de validiteit van 3D-matrixmodellen aan, en ook de belangrijke rol van de polariteit bij de overgang van herstellende naar reactieve fibrose. Het is van cruciaal belang om de mechanismen te bestuderen die worden veroorzaakt door de krachten die met de bloedstroom gepaard gaan als we willen begrijpen hoe het vaatsysteem de cardiale fibrose, de bloeddruk en de cardiale respons na ischemie kan reguleren.⁴

Referenties

1. Maguy, A., Kucera, J.P., Wepfer, J.P., Forest, V., Charpentier, F., Li, J. KCNQ1 Antibodies for Immunotherapy of Long QT Syndrome Type 2. J Am Coll Cardiol, 2020, 75 (17), 2140-2152.
2. Nguyen, T.P., Qu, Z., Weiss, J.N. Cardiac Fibrosis and Arrhythmogenesis: The Road to Repair is Paved with Perils. J Mol Cell Cardiol, 2014, 70, 83-91.
3. Nagaraju, C.K., Robinson, E.L., Abdesselem, M., Trenson, S., Dries, E., Gilbert, G. et al. Myofibroblast Phenotype and Reversibility of Fibrosis in Patients with EndStage Heart Failure. J Am Coll Cardiol, 2019, 73, 2267-2282.
4. Tiezzi, M., Deng, H., Baeyens, N. Endothelial Mechanosensing: A Forgotten Target to Treat Vascular Remodeling in Hypertension? Biochem Pharmacol, 2022, 206, 115290.