BSC-congresverslag - sessie 5

Deze sessie over decongestie in acuut hartfalen, die georganiseerd werd door de Belgische werkgroep voor hartfalen (BWGHF) op de 42ste editie van het BSC-congres, was volledig toegewijd aan de ADVOR-studie (Acetazolamide in Decompensated Heart Failure with Volume Overload).¹ Frederik Verbrugge besprak de fysiologische rationale en het studiedesign, Wilfried Mullens de resultaten en Katrien Tartaglia nam de praktische uitvoering voor zich.

Frederik Verbrugge mocht de spits afbijten en legde uit hoe zijn doctoraat, onder promotorschap van Wilfried Mullens, gewijd was aan een grondige studie van cardiorenale interacties bij hartfalenpatiënten. Daarbij was duidelijk dat de overgrote meerderheid van de natriumreabsorptie in het nefron plaatsvindt in de proximale tubulus en dat deze fractie nog toeneemt in het geval van hartfalen. Het gevolg daarvan is een laag aanbod van chloride ter hoogte van de macula densa. Dat zorgt op zijn beurt voor een continue activatie van het renine-angiotensine-aldosteronesysteem (RAAS). Door hun inhibitie van de Na-K-2Cl-pomp, zorgen lisdiuretica voor een verdere up regulatie van dit RAAS-systeem.² Deze vaststelling vormt de rationale voor het verhinderen van proximale natriumreabsorptie, de plaats waar het meeste natrium wordt gereabsorbeerd, als de meest efficiënte behandeling van congestie. Deze behandeling moet wel worden gecombineerd met klassieke lisdiuretica. Zo niet, zal een meer uitgesproken distale natriumreabsorptie het proximale effect vernietigen. Deze hypothese werd een eerste keer getest in een pilootstudie waarbij 34 patiënten met acuut hartfalen werden gerandomiseerd naar een behandeling met enkel lisdiuretica of met lisdiuretica + acetazolamide, een inhibitor van koolzuuranhydrase.³ Deze molecule blokkeert proximale natriumreabsorptie. In deze proof of concept-studie werd vervolgens gemeten wat de natriurese was. De effectiviteit van lisdiuretica, gedefinieerd als de hoeveelheid natriurese / dosis lisdiureticum, bleek significant meer uitgesproken bij patiënten die gerandomiseerd werden naar de acetazolamidearm (84 +/ 46 vs. 52 +/42 mmol/mg bumetanide, p = 0,048) (figuur 1).³

Daarna besprak en bediscussieerde Wilfried Mullens, hoofdonderzoeker van de ADVOR-studie, de resultaten van deze studie.¹ Hij beklemtoonde eerst dat acuut hartfalen een pertinent probleem blijft en dat heropnames zeer frequent zijn.⁴ Onvolledige decongestie is daarbij een belangrijke voorspellende factor. Volledige decongestie tijdens een opname voor acuut hartfalen is dan ook een klasse I-aanbeveling. De wetenschappelijke evidentie over het rationele gebruik van diuretica bij acuut hartfalen is tot nu toe vrij beperkt. De belangrijkste studie tot op heden was de DOSE-studie die een hoge versus een lage dosis diuretica vergeleek, toegediend als ofwel een continu IV infuus, of als bolus toedieningen (2 x 2 design).⁵ Geen van de hiervoor genoemde strategieën kon een duidelijk voordeel aantonen.

De dubbelblinde, placebogecontroleerde en gerandomiseerde ADVOR-studie onderzocht dezelfde vraag en nam als klinisch relevant primair eindpunt succesvolle decongestie. Daarvoor werden 519 acuuthartfalen-patiënten met congestie gedurende drie dagen gerandomiseerd naar lisdiuretica versus lisdiuretica + acetazolamide (500 mg IV). Deze strategie leidde tot een toename van 46 % in succesvolle decongestie na vier dagen (figuur 2). Dit resultaat bleef behouden tot het einde van de hospitalisatie en leidde ook tot een kortere hospitalisatie. Het succesvolle resultaat van de studie wordt logischerwijs verklaard door een toename van de diurese en vooral van natriurese. Het gebruik van natriumglucosecotransporter-2 (SGLT2)-inhibitoren, nog niet de zorgstandaard toen de studie startte, was een exclusiecriterium. Hoewel SGLT2-inhibitoren ook op de proximale tubulus werken, is hun werkingsmechanisme verschillend en hun diuretisch effect veel minder. Er is geen reden om te denken dat de resultaten van de studie niet zouden gelden in deze populatie.

Er was ook veel interesse voor de presentatie van Katrien Tartaglia, projectleider van de ADVOR-studie. Zij verduidelijkte hoe de praktische realisatie van de studie haalbaar was in de Belgische setting. De voorbereiding van de studie duurde meer dan twee jaar en het studiebudget bedroeg 2,6 miljoen euro. Een belangrijk deel van dit budget ging naar het maken van de placebo. De studie werd gesponsord door het Federaal Kenniscentrum van de Gezondheidszorg (KCE). 29 Belgische kenniscentra includeerden patiënten en, ondanks de COVID-crisis, bleef de studie vrij goed op tijdsschema. Uiteindelijk waren er slechts een viertal maanden tussen het laatste bezoek van de laatste patiënt en de presentatie van de resultaten op het ESC-congres 2022, simultaan met de publicatie van de studieresultaten in de New England Journal of Medicine (NEJM). Dat was mogelijk door voor het einde van de studie een abstract (zonder resultaten) samen met het plan voor statistische analyse op te sturen.

Referenties

1. Mullens, W., Dauw, J., Martens, P., Verbrugge, F.H., Nijst, P. et al. Acetazolamide in acute decompensated heart failure with volume overload. N Engl J Med, 2022, 387 (13), 1185-1195.
2. Verbrugge, F.H., Dupont, M., Steels, P., Grieten, L., Swennen, Q., Tang, W.H. et al. The kidney in congestive heart failure: 'are natriuresis, sodium, and diuretics really the good, the bad and the ugly?'. Eur J Heart Fail, 2014, 16 (2), 133-142.
3. Verbrugge, F.H., Martens, P., Ameloot, K., Haemels, V., Penders, J., Dupont, M. et al. Acetazolamide to increase natriuresis in congestive heart failure at high risk for diuretic resistance. Eur J Heart Fail, 2019, 21 (11), 1415-1422.
4. Metra, M., Davison, B., Bettari, L., Sun, H., Edwards, C. et al. Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure? The role of congestion and its interaction with renal function. Circ Heart Fail, 2012, 5 (1), 54-62.
5. Felker, M., Lee, K., Bull, D., Redfield, M., Stevenson, L. et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med, 2011, 364 (9), 797-805.