ESC-congresverslag

Tijdens het congres van de Europese Vereniging voor Cardiologie (ESC) van 2022 is ook een symposium gehouden met als titel 'Challenge of hypertension management in 2022', dat is voorgezeten door Reinhold Kreutz (Duitsland) en Guiseppe Mancia (Italië). De sprekers waren Roberto Ferrari (Italië), Neil Poulter (Verenigd Koninkrijk) en Reinhold Kreutz (Duitsland).

Zijn ACE-remmers nog de hoeksteen voor cardiovasculaire protectie?

Roberto Ferrari - Ferrara, Italië

Remmers van het renine-angiotensinealdosteronsysteem worden het vaakst voorgeschreven bij de behandeling van hypertensie, maar zijn ACE-remmers beter dan de rest? Roberto Ferrari herhaalde dat ACE-remmers en sartanen weliswaar beide het RAAS remmen, maar dat er toch verschillen in het werkingsmechanisme en het effect op het cardiovasculaire risico zijn tussen die twee geneesmiddelenklassen en dat die verschillen niet altijd in de richtlijnen worden erkend.

In enkele gerandomiseerde, gecontroleerde studies (KYOTO HEART, ROADMAP, NAVIGATOR, VALUE, ONTARGET) werd geen daling van de incidentie van CV accidenten aangetoond met sartanen, maar werd wel bewezen dat sommige ACE-remmers die incidentie wel verlagen. Uit enkele meta-analyses (EUROPA, QUIET, HOPE, PEACE) blijkt dat perindopril (EUROPA) de incidentie van cardiovasculaire accidenten verlaagt bij patiënten met een laag CV risico en ramipril (HOPE) bij patiënten met een hoog CV risico. Er is echter geen daling van de incidentie van CV accidenten vastgesteld met quinapril (QUIET) en trandolapril (PEACE), hoewel de bloeddruk met de vier ACE-remmers in dezelfde mate was gedaald. We kunnen dus concluderen dat de daling van de incidentie van cardiovasculaire accidenten niet enkel kan worden toegeschreven aan de verlaging van de bloeddrukwaarden, maar dat er nog andere mechanismen moeten meespelen.

Om de drie maanden sterven endotheelcellen af (apoptose) en regenereren ze (vanuit het beenmerg). Als er een wanverhouding (mismatch) is tussen apoptose en regeneratie, ontstaat een discontinuïteit in het endotheel dat tot atherosclerose en een acuut coronair syndroom leidt.

In de PERTINENT-studie, een substudie van de gerandomiseerde, gecontroleerde EUROPA-studie, verminderde perindopril de apoptose van het epitheel van de kransslagaders en verbeterde het de regeneratie ervan. Na incubatie gedurende 72 uur van humaan endotheel van gezonde vrijwilligers of patiënten van de EUROPA-studie voor en na randomisatie werd een jaar later meer atherosclerose vastgesteld in de placebogroep en die was meer uitgesproken bij de hartpatiënten. De apoptose was significant lager bij de patiënten die werden behandeld met perindopril.

Gaat het om een klasse-effect? Neen. De onderzoekers zijn tot die conclusie gekomen na experimenten op ratten: na infusie van lipopolysachariden (LPS) om de apoptose te verergeren hebben ze de proef overgedaan met perindopril, ramipril en andere ACE-remmers. De conclusie was dat perindopril en ramipril de apoptose verminderen, de andere ACE-remmers zoals quinapril, trandolapril en enalapril niet.

Perindopril vermindert de apoptose door de hoeveelheid angiotensine II en TNFalfa (die de apoptose bevorderen) te verminderen en de hoeveelheid bradykinine (een zeer krachtige apoptoseremmende stof) te verhogen. Perindopril is de ACE-remmer die het sterkste effect heeft op bradykinine.

Wat de regeneratie van het endotheel betreft: het beenmerg produceert endotheliale progenitorcellen (EPC) die in het plasma kunnen worden gemeten. In de PERTINENT-studie werd die EPC gemeten bij patiënten met angina pectoris die gedurende drie of zes maanden werden behandeld met perindopril. De vorsers stelden een duidelijk sterkere regeneratie van het endotheel vast.

Perindopril vermindert apoptose, verbetert de regeneratie van het endotheel, handhaaft de continuïteit van het endotheel en voorkomt een acuut coronair syndroom.

Roberto Ferrari heeft daarna uitgelegd waarom sartanen niet hetzelfde effect hebben als bepaalde ACE-remmers. Sartanen hebben weinig of geen effect op angiotensine II en bradykinine. Erger nog, ze bewerkstelligen een ongepaste uitwisseling tussen AT1- en AT2-receptoren.

Sartanen verlagen de bloeddruk, maar ontwrichten het evenwicht tussen 'leven en dood' in het endotheel. Sartanen blokkeren de AT1-receptor. De angiotensine in het bloed kan zich dan alleen nog maar binden aan de AT2-receptor. Dat leidt tot vasodilatatie en daling van de bloeddruk. Maar dat bevordert ook de apoptose en zorgt ervoor dat de cellen zich minder goed vermenigvuldigen, wat leidt tot ontwrichting van die 'life-death'- cyclus van het endotheel. Die effecten zijn bij patiënten met een myocardinfarct aangetoond door een vergelijking van perindopril en valsartan. Met de bovenvermelde techniek hebben ze de mate van apoptose gemeten. Bij opname in het ziekenhuis was de apoptose zeer sterk toegenomen. De apoptose verminderde met perindopril, maar niet met valsartan (figuur 1).

Conclusie

ACE-remmers en sartanen remmen beide het RAAS en verlagen beide de bloeddruk. In gerandomiseerde klinische studies werd aangetoond dat sommige ACE-remmers de kransslagaders beter beschermen. Perindopril verbetert de 'life-death'-cyclus (regeneratie-apoptose) van het endotheel. Volgens Roberto Ferrari zou het ideaal zijn perindopril te combineren met een calciumantagonist, een diureticum en/of een statine om een synergetisch effect te verkrijgen. Sartanen verlagen weliswaar de bloeddruk bij de behandeling van hypertensie, maar hebben in tegenstelling tot ACE-remmers geen gunstige effecten op de kransslagaders. Volgens hem zouden de richtlijnen meer moeten ingaan op de verschillen tussen die twee klassen van geneesmiddelen in plaats van beide voor te stellen als 'RAAS-blokkers'. Een ACE-remmer aanraden, of een sartaan als ACE-remmers niet worden verdragen, volstaat niet. Die intolerantie zou een alibi kunnen zijn om geen ACE-remmer te gebruiken.

Is een behandeling op maat mogelijk voor patiënten met hypertensie met een combinatie van geneesmiddelen in één enkele tablet?

Neil Poulter - Londen, Verenigd Koninkrijk

Is het mogelijk de therapietrouw voor de bloeddrukverlagende behandeling te verbeteren? Is een grootschalig gebruik van een combinatie van geneesmiddelen in één enkele tablet een doeltreffende strategie?

In 2015 stierven 9,4 miljoen mensen aan hypertensie. De laatste gegevens van de 'Global Burden of Disease' (2019) leren dat de sterfte aan hypertensie sindsdien gestegen is tot 10,8 miljoen/jaar (dus 30 000 sterfgevallen per dag).

Wereldwijd wordt hypertensie volgens eenzelfde model behandeld. Slechts bij ongeveer 50 % van de patiënten met hypertensie is de diagnose gesteld. Een kleine minderheid van de patiënten bij wie de diagnose is gesteld, wordt behandeld. En bij minder dan de helft van de behandelde patiënten is de bloeddruk goed onder controle, d.w.z. een bloeddruk lager dan 130/80 mmHg.

Er zijn meerdere verklaringen voor die ontoereikende controle van de bloeddruk: ondoeltreffende geneesmiddelen, therapieresistente hypertensie (wat volgens Neil Poulter slechts in 10 % van de gevallen daaraan toe te schrijven is), verwarring veroorzaakt door de richtlijnen, de kosten van de geneesmiddelen, de bijwerkingen, een slechte therapietrouw en inertie van de artsen.

Neil Poulter gelooft niet in het bestaan van ondoeltreffende geneesmiddelen. Het gaat veeleer om een verkeerd gebruik van geneesmiddelen. Een monotherapie volstaat vaak niet. Helaas krijgt een groot deel van de patiënten die worden behandeld wegens hypertensie, maar één geneesmiddel.

De recente richtlijnen (ESC/ESH 2018, ISH 2020, WHO 2021) hebben twee conclusies gemeen: ten eerste, de behandeling zou moeten worden gestart met twee klassen van geneesmiddelen (eventueel zelfs in een lage dosering), en ten tweede, een combinatie in één enkele tablet (single-pill combination, SPC) zou ideaal zijn indien mogelijk.

Waarom een SPC voorschrijven?

• hogere werkzaamheid > snelle controle van de bloeddruk. Eén enkel geneesmiddel in volle dosering werkt minder goed dan een combinatie van twee verschillende geneesmiddelen in halve dosering. Een vrije combinatie van twee geneesmiddelen is minder effectief dan diezelfde geneesmiddelen in een SPC doordat de therapietrouw ten aanzien van een SPC beter is;
• minder bijwerkingen;
• betere cardiovasculaire bescherming.

Wat de aanbevolen combinaties van geneesmiddelen betreft, kunnen de richtlijnen (ASH/ISH, JNC 8, ESH/ESC, ACC/ AHA, NICE, ISH 2020) wat tot verwarring leiden. Dat komt doordat er geen evidentiegebaseerde bewijzen zijn om de combinatie van geneesmiddelen te selecteren volgens het profiel van de patiënt. Kunnen we desalniettemin een SPC voorschrijven volgens het profiel van de patiënt?

De cardiovasculaire werkzaamheid van SPC's in specifieke patiëntengroepen zijn in drie studies aangetoond. In de ADVANCE-studie werden type 2-diabetespatiënten met of zonder hypertensie gerandomiseerd naar de SPC perindopril-indapamide of een placebo. Er was een significant verschil in het primaire samengestelde eindpunt van micro- en macroangiopathie. De cardiovasculaire sterfte was 21 % lager met de SPC dan met de placebo. De PROGRESS-studie werd uitgevoerd bij patiënten die een CVA hadden doorgemaakt. De primaire uitkomstmaat was het optreden van een nieuw al dan niet fataal CVA. De frequentie van recidief-CVA was 28 % lager. De HYVET-studie werd uitgevoerd bij hoogbejaarde patiënten van 80 jaar of ouder, die werden gerandomiseerd naar een combinatie van indapamide + een ACE-remmer of de overeenstemmende placebo. De SPC had een duidelijk gunstig effect bij de hoogbejaarde patiënten (figuur 2).

Wat de andere subgroepen van patiënten betreft, werd in de ACCOMPLISH-studie (60 % diabetespatiënten) de voorkeur gegeven aan een combinatie van een ACE-remmer en een calciumantagonist. Volgens de studies HOPE en EUROPA bij patiënten met coronairlijden moet de voorkeur uitgaan naar een combinatie van een ACE-remmer en een bètablokker. In de LIFE-studie bij patiënten met linkerventrikelhypertrofie werd de werkzaamheid van de combinatie van een sartan en een thiazidediureticum aangetoond. Dit is de enige studie die bewijsmateriaal heeft opgeleverd in het voordeel van sartanen. ACE-remmers werden daarin niet geëvalueerd bij dat type patiënten. Bij patiënten van Afrikaanse origine werd enkel het effect op de bloeddruk onderzocht en niet het effect op de cardiovasculaire accidenten. De bloeddruk daalde meer met een combinatie van een calciumantagonist en een ACE-remmer of een combinatie van een calciumantagonist en een diureticum (figuur 3).

Als de streefwaarde voor de bloeddruk < 130/80 mmHg niet wordt bereikt, pleiten de richtlijnen (NICE/BHS, ASH/ISH, 2017 ACC/AHA, ESH/ESC, ISH 2020) unisono voor een drievoudige combinatietherapie A + C + D (ACE-remmer + calciumantagonist + diureticum). Er kan alleen maar onenigheid zijn over de keuze van het diureticum (thiazide- of thiazideachtig diureticum).

Conclusie: Is een behandeling op maat mogelijk met een SPC? Ja, dat is mogelijk.

Wat is de optimale viervoudige combinatietherapie in de klinische praktijk?

Reinhold Kreutz - Berlijn, Duitsland

We spreken van resistente hypertensie als de patiënt minstens vier geneesmiddelen nodig heeft voor de bloeddruk. 10-20 % van de patiënten met hypertensie zou een resistente hypertensie hebben.

Volgens een zeer recente subgroepanalyse van de ACCORD-studie bij type 2-diabetespatiënten had 26 % van de patiënten een therapieresistente hypertensie en die correleerde met een 65 % hoger risico op optreden van een van de items van het primaire samengestelde eindpunt van niet-fataal MI, niet-fataal CVA en cardiovasculaire sterfte.

Als de bloeddruk niet onder controle lijkt te komen, betreft het vaak echter een pseudoresistente hypertensie. Dat betekent dat de bloeddruk wel onder controle kan worden gebracht als de patiënten worden behandeld met een goede drievoudige combinatietherapie. Dat werd in meerdere studies aangetoond, ook renaledenervatiestudies tijdens de screeningperiode.

De PRECISION-studie is een zeer recente klinische studie uitgevoerd bij patiënten met een resistente hypertensie, bij wie een geneesmiddel gericht tegen de endothelinereceptor werd toegevoegd aan de behandeling. In die studie bleek 44 % van de patiënten met een zogezegd resistente hypertensie in feite een pseudoresistente hypertensie te hebben die behandeld kon worden met een geschikte drievoudige combinatietherapie.

Giuseppe Mancia (Italië) heeft onlangs een real world evidence studie uitgevoerd met als titel 'Percentage of people using antihypertensive monotherapy versus combination therapy initially and during follow-up'. In 2018 en tijdens de follow-up (ook na de publicatie van de richtlijnen van de ESH/ESC voor hypertensie in 2018, die aanraden om meteen een tweevoudige combinatietherapie voor te schrijven) kreeg 2/3 van de patiënten maar één enkel geneesmiddel (als startbehandeling en als onderhoudstherapie) hoewel de meeste patiënten er minstens twee nodig hadden.

In de real world evidence CliCon-studie, uitgevoerd bij 18 000 patiënten in Italië, werden de geneesmiddelen perindopril, amlodipine en indapamide gebruikt in een losse combinatie of in een SPC. Na een jaar was de therapietrouw significant beter met de SPC (meer dan 80 % van de patiënten), wat een positieve invloed had op de prognose (daling van de CV accidenten en sterfte) en de kosten voor de gezondheidszorg.

Op grond van de PATHWAY-2-studie raden de richtlijnen van de ESH/ESC spironolacton als vierde geneesmiddel aan bij een resistente hypertensie. In die vrij kleine (230 patiënten), maar zeer belangrijke studie daalde de bloeddruk meer met spironolacton dan met een placebo, een alfablokker (doxazosine) of een bètablokker (bisoprolol). Bij 60 % van de patiënten kwam de bloeddruk goed onder controle en 40 % had nog een aanvullende of alternatieve behandeling nodig. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van spironolacton bij patiënten met een eGFR < 45 ml/min en een serumkalium van 4,5 mmol/l of hoger (die patiënten werden in de PATHWAY-2-studie uitgesloten).

Spironolacton is gecontra-indiceerd bij een gevorderde nierinsufficiëntie (stadium 4 en 5, eGFR < 30 ml/min.). Patiënten die we vaak in de gewone klinische praktijk zien, werden dus in de PATHWAY-2-studie uitgesloten, ook patiënten met atriumfibrillatie. Er zijn bovendien meerdere cardiale en andere comorbiditeiten waarvoor bètablokkers kunnen worden voorgeschreven voor specifieke indicaties (hartfalen, angina pectoris, na een myocardinfarct, atriumfibrillatie …) ongeacht de behandelingsfase.

In een andere real world evidence studie uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk (8 639 patiënten) werd spironolacton als vierde geneesmiddel vergeleken met een bètablokker of een alfablokker. Aanvankelijk daalde de bloeddruk meer met spironolacton dan met een bètablokker, maar op lange termijn was het verschil verwaarloosbaar klein. De incidentie van cardiovasculaire accidenten (MI, CVA en overlijden) daalde niet meer met spironolacton dan met bètablokkers of alfablokkers.

In een real world evidence studie uitgevoerd in de Verenigde Staten (80 000 patiënten) waarin aldosteronantagonisten werden vergeleken met bètablokkers, werd geen verschil in de primaire uitkomstmaat vastgesteld tussen die twee klassen. Er werd geen verschil vastgesteld in ernstige cardiovasculaire accidenten (MACE), maar bij de patiënten die behandeld werden met een aldosteronantagonist, grotendeels spironolacton, traden significant vaker episoden van hyperkaliëmie en achteruitgang van de nierfunctie op.

In het reële leven worden bètablokkers elf keer meer gebruikt dan aldosteronantagonisten. Dat weerspiegelt het feit dat er veel indicaties (cardiale, cardiovasculaire ...) zijn voor gebruik van bètablokkers.

Het is belangrijk op te merken dat de studies waarin negatieve effecten werden aangetoond bij gebruik van bètablokkers zijn uitgevoerd met atenolol. Bisoprolol, een selectievere bètablokker, heeft wel een gunstig effect in vergelijking met atenolol (daling van de bloeddruk, het selectievere bisoprolol heeft geen effect op de weerstand van de luchtwegen bij astmalijders ….) (figuur 4).

Conclusie

Ondanks de richtlijnen schrijven we nog veel te weinig een combinatie van meerdere antihypertensiva in één enkele tablet (SPC) voor. Bij 10-20 % van de patiënten met hypertensie is een combinatie van vier geneesmiddelen nodig om de streefwaarde voor de bloeddruk te bereiken. Een aldosteronantagonist (spironolacton) is zeer doeltreffend om de bloeddruk te verlagen bij patiënten met een resistente hypertensie, maar in langetermijnstudies werd geen gunstig effect op de cardiovasculaire accidenten waargenomen.