ESC-congresverslag

Met de provocerende titel wil het satellietsymposium de aandacht vestigen op specifieke kwetsbare patiëntengroepen. Sinds de initiële fase 3-trials (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48) de effectiviteit van directe orale anticoagulantia (DOAC's) konden aantonen (the first mile) en het bereiken van de patiënt (the last mile), wil men deze kwetsbare groep een gefundeerde therapie aanbieden om ook hier een betere outcome te bereiken (the extra mile).^1-4

Behandeling van de frêle, bejaarde patiënt

Fase 3-trials bewezen dat DOAC's even efficiënt zijn als vitamine K-antagonisten (VKA) wat betreft preventie van ischemisch CVA, met een lager risico op intracraniële bloedingen.^1-4 Ouderen hebben een hoog risico op een CVA, maar ook een hoog risico op majeure bloedingen, en deze zijn geassocieerd met morbiditeit en mortaliteit. Bijkomende subanalyse van de ROCKET-AF-studie toont evenwel dat zowel veiligheid als effectiviteit van rivaroxaban tegenover VKA onafhankelijk is van de leeftijd - het voordeel is in absolute cijfers zelfs het grootst bij deze ouderen.⁵

Dit wordt bevestigd door real-world data uit onder meer de SAFIR-studie (rivaroxaban vs. VKA bij 80-plussers), waarbij het lagere risico op majeure bloeding (- 47 %) vooral te danken is aan het lagere risico op intracraniële bloeding (- 74 %).⁶ Er was geen significant verschil wat betreft mortaliteit, gastro-intestinale bloedingen of ischemisch CVA.

Het belang van een correcte dosering, in het bijzonder het vermijden van onderdosering bij ouderen, wordt nogmaals benadrukt: er is in dat geval namelijk geen reductie van het bloedingsrisico, enkel in de preventie van ischemisch CVA (ORBIT-AF II).⁷ Men besluit met een pleidooi voor adequate behandeling van de frêle, bejaarde patiënt ter preventie van ischemisch CVA, systemische embolieën en bloedingen.

De impact van DOAC's op de behandeling van veneuze trombo-embolie bij kwetsbare patiënten

Naast de risico's van de onderliggende aandoening (meest uitgesproken bij longembolen) bestaat de vrees voor behandelingsgerelateerde complicaties, met name bloedingen. Comorbiditeiten zoals leeftijd (zowel zeer jong als oud), laag lichaamsgewicht, verminderde nierfunctie, longembolen etc. verhogen het risico. De studies door de EINSTEIN-onderzoekers (rivaroxaban vs. enoxaparine/ VKA) leveren data voor deze kwetsbare patiëntengroepen.^{8, 9}

In de gepoolde EINSTEIN PE/DVT-studie wordt aangetoond dat (> 1 500) frêle patiënten (> 75 jaar, CrCl < 50 ml/min of gewicht < 50 kg) profiteren van dezelfde effectiviteit maar minder majeure bloedingen ervaren (73 % relatiefrisicoreductie). 10

Daarnaast levert de EINSTEIN-Jr ook data wat betreft veiligheid en effectiviteit van een aangepast behandelingsschema met rivaroxaban voor pediatrische patiënten met acute VTE.¹¹ Na de (acute) behandeling van een index-VTE moet een beslissing worden genomen naar al dan niet langdurige behandeling, afhankelijk van het risico op recidief. Anderzijds moeten mogelijke bloedingscomplicaties van een langdurige behandeling worden meegenomen in de beslissing. Terwijl in het tijdperk van VKA de risicobatenverhouding moeilijker lag, heeft de EINSTEIN-CHOICE-studie deze keuze vereenvoudigd. Deze toonde namelijk een verdere reductie van recurrent VTE bij gebruik van zowel 10 mg als 20 mg rivaroxaban tegenover placebo (telkens ongeveer 70 % relatiefrisicoreductie), bovenop de reeds eerder aangetoonde relatiefrisicoreductie van aspirine tegenover placebo.^{12, 13} Zo kan na de initiële behandelingsfase van 6 maanden een weloverwogen keuze worden gemaakt om de volledige dosis verder te geven, een dosisreductie uit te voeren of de behandeling te stoppen.

De patiënt met voorkamerfibrillatie, chronisch nierlijden en diabetes: hoe vermijden we verdere nierfunctie-achteruitgang?

Het panel benadrukt de complexe relatie tussen VKF, diabetes en chronisch nierlijden. Patiënten met VKF hebben meer diabetes en omgekeerd, en diabetes verhoogt het risico op ischemisch CVA. VKF geeft versnelde nierfunctieachteruitgang, maar chronisch nierlijden verhoogt de kans op VKF en bemoeilijkt bovendien de behandeling, zowel wat betreft anti-aritmica als anticoagulatie.

Ruff et al toonden door meta-analyse van de grote gerandomiseerde studies (> 70 000 patiënten met VKF, DOAC vs. VKA) dat de relatieve veiligheid en efficiëntie van DOAC's bewaard blijft bij patiënten met verminderde nierfunctie (CrCl < 50 ml/min) en diabetes.¹⁴ Er wordt verwezen naar de associatie van VKA met renale calcificaties en versnelde nierfunctieachteruitgang. Anderzijds zijn er ook data die suggereren dat DOAC's (vooral rivaroxaban en dabigatran) inflammatie reduceren en renale calcificaties zelfs verminderen. Er kan dus een bijkomend voordeel zijn om over te schakelen van VKA naar rivaroxaban.

Enkele real-world studies hebben de relatie met nierfunctieachteruitgang bij patiënten met voorkamerfibrillatie en gevorderde nierinsufficiëntie of diabetes type 2 bestudeerd (XARENO, RIVA-DM) en bevestigen tragere evolutie naar eindstadium nierlijden, nierfunctievervangende therapie en nierfunctieachteruitgang.^{15, 16} Een dosisaanpassing bij nierinsufficiëntie is uiteraard aangewezen.

De waarde van quality-of-life: behandeling van kankergeassocieerde trombose en verlengde therapie

Op basis van de CLOT-studie werden patiënten met kankergeassocieerde VTE behandeld met laagmoleculairgewichtheparine (LMWH), vanwege een lagere kans op recidief ten opzichte van VKA.¹⁷ Meta-analyse van zes RCT's die LMWH met DOAC vergelijken in behandeling van kankergeassocieerde trombose toont een significant lager risico op recidief bij DOAC's.¹⁸ Het aantal majeure bloedingen verschilt niet-significant, met weliswaar verhoogde hoeveelheid gastro-intestinale bloedingen bij gastro-intestinale maligniteiten bij gebruik van rivaroxaban of edoxaban. Deze bevindingen worden ondersteund door real-world data in onder meer de OSCAR-UK-cohorte.¹⁹

Bij deze kankerpatiënten mag uiteraard levenskwaliteit niet uit het oog worden verloren en moet de belasting van de behandeling zoveel mogelijk worden beperkt. De COSIMO-studie demonstreert zowel een betere levenskwaliteit als therapietrouw, wat opnieuw resulteert in een lager risico op recidief, die een eventuele kankerbehandeling negatief had kunnen beïnvloeden.²⁰ Ook in de OSCAR-UK-studie wordt minder onderbreking van de therapie met rivaroxaban gezien ten opzichte van LMWH.¹⁹

Deze gegevens ondersteunen het gebruik van DOAC's als effectieve en veilige behandeling van VTE bij bepaalde kankerpatiënten. Bij kankerpatiënten met een hoog bloedingsrisico, met name gastro-intestinale kanker, chemo-geïnduceerde trombocytopenie, hersenmetastase, etc. blijft LMWH de voorkeur genieten.

Conclusie

Met bovenstaande patiëntencasussen wil het panel benadrukken dat ook deze kwetsbare patiënten in aanmerking komen voor een veilige, efficiëntie en gebruiksvriendelijke behandeling van trombo-embolie onder de vorm van DOAC. De sessie wordt afgesloten met een uitgebreide vragenronde. Voor bijkomende documentatie over het onderwerp verwijzen we graag naar de aangeleverde referentie-artikels en de website van het ESC-congres voor de slideshow van het symposium.

Referenties

1. Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J., Parekh, A. et al. and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361, 1139-1151.
2. Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J., Pan, G., Singer, D.E., Hacke, W. et al. and the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 883-891.
3. Granger, C.B., Alexander, J.H., McMurray, J.J., Lopes, R.D., Hylek, E.M., Hanna, M. et al. and the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 981-992.
4. Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E., Murphy, S.A., Wiviott, S.D., Halperin, J.L. et al. Once-daily edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369, 2093-2104.
5. Halperin, J., Hankey, G., Wojdyla, D., Piccini, J., Lokhnygina, Y., Patel, M. et al. Efficacy and safety of rivaroxaban compared with warfarin among elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation in the rivaroxaban once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation (ROCKET AF). Circulation, 2014, 130, 138-146.
6. Hanon, O., Vidal, J.S., Pisica-Donose, G., Orvoën, G., David, J.P., Chaussade E. et al. Bleeding risk with rivaroxaban compared with vitamin K antagonists in patients aged 80 years or older with atrial fibrillation. Heart, 2021, 107, 1376-1382.
7. Steinberg, B.A., Shrader, P., Thomas, L., Ansell, J., Fonarow, G.C., Gersh, B.J. et al. Offlabel dosing of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and adverse outcomes: The ORBIT-AF II Registry. J Am Coll Cardiol, 2016, 68 (24), 2597-2604.
8. The EINSTEIN Investigators: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med, 2010, 363, 2499-2510.
9. The EINSTEIN-PE Investigators: Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med, 2012, 366, 1287-1297.
10. Prins, M.H., Lensing, A.W.A., Bauersachs, R., van Bellen, B., Bounameaux, H., Brighton, T.A. et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thrombosis J, 2013, 11, 21.
11. Male, C., Lensing, A.W.A., Palumbo, J.S., Kumar, R., Numeev, I., Hege, K. et al. Rivaroxaban compared with standard anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism in children: a randomized, controlled phase 3 trial. Lancet Haematol, 2020, 7 (1), e18-e27.
12. Becattini, C., Agnelli, G., Schenone, A., Echinger, S., Bucherini, E., Silingardi, M. et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med, 2012, 366, 1959-1967.
13. Weitz, J.I., Lensing, A.W.A., Prins, M.H., Bauersachs, R., Beyer-Westendorf, J., Bounameaux, H. et al. Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med, 2017, 376, 1211-1222.
14. Ruff, C.T., Giugliano, R.P., Braunwald, E., Hoffman, E.B., Deenadayalu, N., Ezekowtz, M.D. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet, 2014, 383, 955-962.
15. Kreutz, R., Deray, G., Floege, J., Gwechenberger, M., Hahn, K., Luft, A.R. et al. A real-world, prospective observational sutdy to compare rivaroxaban versus vitamin K antagonist treatment in patients with non-valvular atrial fibrillation and advanced chronic kidney disease. ACC. Washington, DC, USA, 2-4 April 2022. Available at: https://www.researchgate.net/ publication/360217368_ACC22_XARENO_ Poster_Final [Accessed 26/10/2022]
16. Coleman, C.I., Costa, O.S., Brescia, C.W., Vardar, B., Abdelgawwad, K., Sood, N. Thromboembolism, bleeding and vascular death in nonvalvular atrial fibrillation patients with type 2 diabetes receiving rivaroxaban or warfarin. Cardiovasc Diabetol, 2021, 20 (1), 52.
17. Lee, A.Y.Y., Levine, M.N., Baker, R.I., Bowden, C., Kakkar, A.K, Prins, M. Lowmolecular- weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med, 2003, 349, 146-153.
18. Frere, C., Farge, D., Schrag, D., Prata, P.H., Connors, J.M. Direct oral anticoagulant versus low molecular weight heparin for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: 2022 updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Hematol Oncol, 2022, 15 (1), 69.
19. Cohen, A.T., Wallenhorst, C., Rivera, M., Ay, C., Schaefer, B., Abdelgawwad, K. et al. Comparison of effectiveness and safety of rivaroxaban versus LMWH treatment for VTE in patients with active cancer - The OSCARUK study. ISTH, 2022, Poster PB0911.
20. Cohen, A.T., Maraveyas, A., Beyer-Westendorf, J., Lee, A.Y.Y., Mantovani, L.G., Folkerts, K. et al. Patient-reported outcomes associated with switching to rivaroxaban for the treatment of venous thromboembolism (VTE) in patients with active cancer. ESMO, 2019, Poster 1774P.