Antiplaatjestherapie is een van de hoekstenen in de secundaire preventie bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening (CVD). Meestal bestaat deze therapie uit aspirine bij stabiele patiënten, en aspirine plus een P2Y₁₂-inhibitor (P2Y₁₂i) na een coronaire interventie (PCI) of een acuut coronair syndroom (ACS). De wetenschap achter aspirine dateert uit de vorige eeuw, een tijdperk waarin andere secundaire preventiemaatregelen nog in hun kinderschoenen stonden.¹ De auteurs van een belangrijke meta-analyse uit 2002 concludeerden dat aspirine beschermend werkt in de preventie van nieuwe atherotrombotische problemen na een cardiovasculaire gebeurtenis, met acceptabel laag bloedingsrisico. Ondertussen is het wel duidelijk dat het bloedingsrisico op lage dosis aspirine niet triviaal is, terwijl ook het atherotrombotische risico bij stabiele patiënten belangrijk blijft.

Inleiding

Zijn er dan geen betere alternatieven voor aspirine, die dit jaar zijn 125ste verjaardag viert? Over de jaren heen zijn heel wat andere antiaggregantia de revue gepasseerd, maar enkel drie P2Y₁₂i (clopidogrel, prasugrel en ticagrelor) zijn nog relevant. P2Y₁₂i worden doorgaans enkel in combinatie met aspirine gegeven, een strategie die we duale antiplaatjestherapie (DAPT) noemen. De duur van DAPT hangt af van de indicatie én het risicoprofiel van de patiënt. Meestal wordt bij het einde van DAPT de P2Y₁₂i gestopt en aspirine in monotherapie doorgegeven. Recent is er echter hernieuwde aandacht voor P2Y₁₂i-monotherapie. In dit artikel wordt de evidentie hiervoor onder de loep genomen.

P2Y₁₂-monotherapie in secundaire preventie: de meta-analyse

Een recente meta-analyse vergeleek P2Y₁₂i met aspirine, beide in monotherapie, bij 61 623 secundaire preventiepatiënten in 9 studies.² Vijf studies vergeleken clopidogrel en vier ticagrelor met aspirine. Eén studie includeerde zowel myocardinfarct-, CVA- als perifeervaatlijdenpatiënten, twee studies waren exclusief bij patiënten na een CVA, twee kleine studies na overbruggingen, en de overige bij coronaire patiënten. De auteurs vonden dat het risico op een cardiovasculair event 11 % lager was met een P2Y₁₂i (RR 0,89 95 % BI 0,84-0,95). Dit voordeel was voornamelijk gedragen door een daling van het risico op een myocardinfarct met 19 % (RR 0,81 95 % BI 0,75-0,92), men vond geen significant effect op het risico op een CVA of mortaliteit. Het risico op majeure bloedingen was vergelijkbaar. Deze bevindingen waren onafhankelijk van het type P2Y₁₂i. De auteurs besluiten dat deze resultaten nieuwe toegewijde studies met monotherapie P2Y₁₂i versus aspirine wettigen.

De evidentie achter de meta-analyse

Zijn deze resultaten ook voldoende om onze praktijk, waarin aspirine voor secundaire preventie in marmer gebeiteld is, te veranderen? Nee. Een meta-analyse is op zichzelf onvoldoende om de richtlijnen te sturen. Het voordeel van de P2Y₁₂i was trouwens beperkt, en er was géén voordeel op mortaliteit. Er zijn ook kanttekeningen te maken bij de geselecteerde studies en de individuele P2Y₁₂i, en bij de interpretatie door de auteurs. De studies waren op veel vlakken erg heterogeen in duur en grootte; minder dan één op drie van de patiënten werd geïncludeerd wegens coronairlijden (CAD). Belangrijker dan het aantal patiënten per studie is het aantal eindpunten dat iedere studie bijdraagt in deze meta-analyse: de grootste bijdrage komt met voorsprong van CAPRIE (52 %) en SOCRATES (24 %).^{3, 4}

SOCRATES toonde een neutraal resultaat met ticagrelor na een CVA, en draagt weinig bij tot de aanpak van CAD. CAPRIE werd uitgevoerd in het begin van de jaren negentig van de vorige eeuw, toen secundaire preventie nog in z'n kinderschoenen stond en de dosis van aspirine veel hoger was. De studie toonde een klein voordeel voor clopidogrel, zo goed als volledig gedragen door een voordeel bij patiënten met perifeer vaatlijden. Er was zelfs een numeriek nadeel met clopidogrel na een myocardinfarct.

De derde belangrijkste studie is GLOBAL LEADERS, in essentie een negatieve studie.⁵ In deze analyse werden enkel de niet-gerandomiseerde resultaten tussen 12 en 24 maanden gebruikt, de periode waarbij enkel monotherapie ticagrelor met aspirine vergeleken werd.⁶ Ischemische complicaties in het tweede jaar na PCI waren 26 % lager met ticagrelor, voornamelijk gedreven door een reductie in het risico op myocardinfarct. Wél waren majeure bloedingscomplicaties bijna tweemaal frequenter met ticagrelor (RR 1,89) in deze periode.

Ten slotte verdient de HOST-EXAM-studie een vermelding.⁷ In deze studie werden 5 438 patiënten 6 tot 18 maanden na een PCI gerandomiseerd naar clopidogrel versus aspirine. Clopidogrel reduceerde niet alleen het risico op atherotrombotische problemen (HR 0,73, 95 % BI 0,59-0,90) over twee jaar, maar ook het risico op bloedingscomplicaties (HR 0,63, 95 % BI 0,41-0,97). Dat lijkt op een win-winsituatie, maar het is belangrijk te vermelden dat dit geen blinde maar een open-labelstudie was. Vanuit dit perspectief is het numeriek hogere risico op mortaliteit met clopidogrel in deze studie een bron van bezorgdheid: het aantal majeure bloedingen voorkomen met clopidogrel werd zo goed als volledig tenietgedaan door de toename van het aantal overlijdens met deze P2Y₁₂.

Alleen een P2Y₁₂-inhibitor: bij wie en wanneer?

In secundaire preventie, voorbij het eerste jaar na een PCI

Ondanks de eerdere beperkte relevantie van deze toch wel erg heterogene meta-analyse, is er een plaats voor clopidogrel in secundaire preventie. Dit wordt netjes aangetoond door de net op het ESC voorgestelde maar nog niet gepubliceerde PANTHER meta-analyse. Samengevat toont PANTHER een voordeel qua bloedingen voor P2Y₁₂i, zonder ischemisch nadeel. Deze analyse heeft echter ook haar tekortkomingen. In ieder geval lijkt clopidogrel een aanvaardbaar alternatief voor aspirine bij stabiele patiënten, hoewel er vragen over de veiligheid van deze strategie blijven. Clopidogrel is trouwens al goed ingeburgerd bij patiënten met een intolerantie voor aspirine, zoals bij een allergie of voorgeschiedenis van repetitieve maagulcera. Voor langdurige clopidogrel-monotherapie als routinestrategie voor alle CAD-patiënten is er toch nog steeds te weinig prospectieve evidentie. Ticagrelor in monotherapie als vervanger van aspirine na het eerste jaar na een ACS ligt moeilijk. Er is weliswaar een suggestie van een voordeel in subanalyses van een negatieve studie,⁶ maar er is geen terugbetaling in deze indicatie. Er is ten slotte geen evidentie voor prasugrel-monotherapie. Kortom: nieuwe studies zijn nodig.

In het eerste jaar na een PCI

Clopidogrel als enige antiplaatjesmiddel buiten de indicatie van secundaire preventie is al enige tijd de standaard aanpak bij patiënten met een recente PCI die ook een oraal anticoagulans nemen, in een strategie die 'duale therapie' heet.⁸ Ticagrelor als P2Y₁₂i in duale therapie naast een DOAC is mogelijk, maar verhoogt wel het bloedingsrisico.⁹ Daarnaast werd P2Y₁₂i-monotherapie als alternatief voor DAPT in het eerste jaar na een PCI of ACS bestudeerd in verschillende studies in het kader van de-escalatiestrategie.¹⁰ In de-escalatiestudies wordt standaard DAPT vergeleken met een step-downstrategie. Een van de meer aantrekkelijke de-escalatiestrategieën is waarbij aspirine vroeg na de PCI gestopt wordt. De hypothese hierachter is dat het weglaten van aspirine het risico op bloedingscomplicaties reduceert terwijl het voldoende bescherming biedt op ischemische problemen. Een vrij homogene meta-analyse met vijf studies bevestigt dit.¹¹ De stevigste evidentie ligt bij monotherapie ticagrelor in de TWILIGHT-studie, waarbij aspirine gestopt werd drie maanden na een PCI bij patiënten met een hoog risico op ischemische of bloedingscomplicaties.¹² Ticagrelor-monotherapie tussen 1 à 3 maanden en 1 jaar na een PCI of ACS is een prima optie bij een verhoogd bloedingsrisico.

Perspectief

Er is goede evidentie voor monotherapie met ticagrelor als de-escalatieoptie in het eerste jaar na een PCI of ACS, vooral bij hoogbloedingsrisico (figuur 1). Nadien wordt gewoon overgeschakeld op aspirine, of clopidogrel bij aspirine-intolerantie. Er is nog te weinig evidentie om aspirine door clopidogrel te vervangen als standaard secundaire preventie. Hiervoor wachten we nieuwe studies af. Hoewel deze 'less is more' benadering de wind in de zeilen heeft, blijft uiteraard de optie om antitrombotica te combineren bij patiënten met een hoog ischemisch en laag bloedingsrisico. Jammer genoeg is er geen terugbetaling voor 60 mg ticagrelor meer een jaar na een myocardinfarct, maar een lage dosis rivaroxaban blijft beschikbaar voor een brede groep CVD-patiënten.

Referenties

1. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ, 2002, 324 (7329), 71-86.
2. Aggarwal, D., Bhatia, K., Chunawala, Z.S., Furtado, R.H.M., Mukherjee, D. et al. 2022. P2Y12 inhibitor versus aspirin monotherapy for secondary prevention of cardiovascular events: meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J Open, 2022, 2 (2).
3. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). The Lancet, 1996, 348, 1329-1339.
4. Johnston, S.C., Amarenco, P., Albers, G.W., Denison, H., Easton, J.D. et al. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med, 2016, 375 (1), 35-43.
5. Vranckx, P., Valgimigli, M., Jüni, P., Hamm, C., Steg, P.G. et al. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. The Lancet, 2018, 392 (10151), 940-949.
6. Ono, M., Hara, H., Kawashima, H., Gao, C., Wang, R. et al. Ticagrelor monotherapy versus aspirin monotherapy at 12 months after percutaneous coronary intervention: a landmark analysis of the GLOBAL LEADERS trial. EuroIntervention, 2022, 18 (5), e377-e388.
7. Koo, B.K., Kang, J., Park, K.W., Rhee, T.M., Yang, H.M. et al. Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention (HOSTEXAM): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, multicentre trial. The Lancet, 2021, 397 (10293), 2487-2496.
8. Steffel, J., Verhamme, P., Potpara, T.S., Albaladejo, P., Antz, M. et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J, 2018, 39 (16), 1330-1393.
9. Oldgren, J., Steg, P.G., Hohnloser, S.H., Lip, G.Y.H., Kimura, T. et al. Dabigatran dual therapy with ticagrelor or clopidogrel after percutaneous coronary intervention in atrial fibrillation patients with or without acute coronary syndrome: a subgroup analysis from the RE-DUAL PCI trial. Eur Heart J, 2019, 40 (19), 1553-1562.
10. Sinnaeve, P.R., Adriaenssens, T. Dual Antiplatelet Therapy De-escalation Strategies. Am J Cardiol, 2021, 144 Suppl 1, S23-s31.
11. O'Donoghue, M.L., Murphy, S.A., Sabatine, M.S. The Safety and Efficacy of Aspirin Discontinuation on a Background of a P2Y(12) Inhibitor in Patients After Percutaneous Coronary Intervention: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation, 2020, 142 (6), 538-545.
12. Mehran, R., Baber, U., Sharma, S.K., Cohen, D.J., Angiolillo, D.J. et al. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med, 2019, 381 (21), 2032-2042.