Dit jaar werd er op het congres van de Europese Vereniging voor Cardiologie (ESC) een symposium gehouden met als titel 'Improving long-term outcomes in Pulmonary Arterial Hypertension: time matters!', om uit te pluizen wat de beste behandeling is bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Het symposium werd ingeleid door Olivier Sitbon (Le Kremlin-Bicêtre, Frankrijk), die de nadruk legde op het belang van de tijdlijn bij de behandelingskeuze en van het vroeg opstarten van een combinatietherapie om de langetermijnprognose te verbeteren. Twee experts deelden hun standpunt: John Coghlan over hoe de prognose kan worden verbeterd en Nazzareno Galiè over de optimale strategie om het risico op overlijden te verlagen.

Olivier Sitbon wees in zijn inleiding op het behandelingsalgoritme van de ESC-richtlijnen (figuur 1) en het belang van risico- evaluatie van de patiënt wanneer de diagnose wordt gesteld. Dat bepaalt immers het therapeutische beleid. Drie tot zes maanden na het starten van de behandeling moet de patiënt opnieuw worden geëvalueerd om de behandeling eventueel op te drijven.

Long-term outcomes in PAH: Optimised approach to achieve the best outcomes

John Coghlan - London, VK

John Coghlan vermeldde dat de huidige drie therapeutische pathways al begin jaren negentig zijn ontdekt, namelijk de stikstofmonoxide- (NO), de endotheline- en de prostaglandinepathway en dat pulmonale arteriële hypertensie een zeldzame ziekte is die een sterke invloed heeft op de levenskwaliteit en onverbiddelijk fataal afloopt. In de eerste studies van 3-4 maanden werd aangenomen dat een verbetering van de inspanningscapaciteit op korte termijn volstond. Op grond van dat criterium werd een aantal geneesmiddelen als doeltreffend beschouwd. Geleidelijk aan is echter duidelijk geworden dat dit niet per se gepaard ging met een betere prognose op lange termijn. De laatste jaren (figuur 2) zijn studies veeleer het effect van geneesmiddelen op de morbiditeit en de mortaliteit op lange termijn (follow-up van ± 2 jaar) gaan bestuderen, waarbij werd vastgesteld dat het ziektebeeld minder snel verslechterde met behulp van de juiste medicatie.

Verschillende geneesmiddelen en therapeutische pathways hebben hun werkzaamheid bewezen, maar hoe werken ze op elkaar in? Betreft het een synergetische of een additieve werking? En zou het niet beter zijn meerdere targets tegelijkertijd aan te pakken in plaats van één enkele? Er zijn studies uitgevoerd met combinaties van twee geneesmiddelen, hetzij sequentieel, hetzij initieel, en daarna studies met een triple combinatietherapie sequentieel (GRIPHON-studie) of initieel (TRITON-studie). In de recente PULSAR-studie werd sotatercept (een recombinant fusie-eiwit) als vierde geneesmiddel geëvalueerd.

Momenteel wordt aangenomen dat de behandeling het best wordt gestart met een combinatie van twee geneesmiddelen tegelijkertijd. In de AMBITIONstudie werd de incidentie van accidenten met 50 % verlaagd door een combinatie van een type 5-fosfodi-esteraseremmer en ambrisentan, een endothelinerecepetorantagonist (ERA). Dat is dus de standaardbehandeling. Het betreft een klasse-effect: met macitentan werd een soortgelijke verbetering waargenomen. Moeten we meteen een combinatietherapie starten of wachten we tot het klinische beeld verslechtert? Het antwoord wordt gegeven door de GRIPHON-studie: bij patiënten waarbij binnen drie maanden een accident optreedt, verviervoudigt de sterfte. Het voorvallen van accidenten is een belangrijk punt, want dat correleert met het overlijdensrisico. Het lijkt dan ook logisch dat een agressieve eerstelijnstherapie accidenten zal voorkomen en de sterfte zal verlagen. Daaruit vloeit voort dat een patiënt bij wie de diagnose pas is gesteld meteen een combinatie van twee geneesmiddelen moet krijgen.

Zelfs bij patiënten die stabiel lijken met een monotherapie zal er een significant aantal accidenten optreden als er geen tweede geneesmiddel wordt toegevoegd.

In de SERAPHIN-studie werd een daling van 40 % gemeten dankzij een combinatie van macitentan, een ERA, en een PDE5-remmer.

En wat dan met een derde geneesmiddel? In de GRIPHON-studie verbeterde de prognose na toevoeging van selexipag, een selectieve prostacyclinereceptoragonist: het aantal accidenten daalde met 40 % bij zowel bij de behandelingsnaïeve patiënten als bij de patiënten die al een behandeling met één of twee geneesmiddelen hadden gekregen. Die studie bewijst dus de waarde van sequentiële toediening van een derde geneesmiddel. Wanneer wordt dan best dit derde geneesmiddel toegevoegd? In deze studie waren de resultaten beter als selexipag werd toegediend binnen de zes maanden na de diagnose. In de openlabel extensiestudie bedroeg de vijfjaarsoverleving in die gemengde populatie van patiënten met pulmonale arteriële hypertensie 70 %, wat beter is dan in eerdere studies. Er zijn dus aanwijzingen dat het goed zou zijn om de patiënten in een vroeg stadium met drie geneesmiddelen te behandelen, maar moeten die tegelijkertijd worden gestart? De TRITON-studie heeft macitentan, tadalafil en selexipag vergeleken met macitentan, tadalafil en een placebo. Na 26 weken kon geen verschil in pulmonale vaatweerstand, het primaire eindpunt, worden vastgesteld, maar de patiënten zijn gemiddeld 100 weken onder behandeling gebleven. De sterfte was veeleer lager, maar de studie was statistisch niet krachtig genoeg om dat aan te tonen.

Conclusie

Lange gerandomiseerde, gecontroleerde studies leren dat er iets kan gedaan worden aan het natuurlijke ziekteverloop. We kunnen dus meer doen dan enkel de loopafstand verbeteren. Grote registers bevestigen die gegevens. Volgens die studies moeten we dus starten met een tweevoudige combinatietherapie, moeten patiënten die stabiel zijn met één enkel geneesmiddel toch een tweede geneesmiddel krijgen en moeten we al in een vroeg stadium een drievoudige combinatietherapie voorschrijven.

Evidence-based strategies to achieve low-risk status

Nazzareno Galiè - Bologna, Italië

Nazzareno Galiè wees erop dat de huidige richtlijnen gebaseerd zijn op een evaluatie van het risico. De ESC-richtlijnen raden aan om bij de meeste patiënten met een licht of intermediair risico een duale combinatietherapie voor te schrijven (ERA + PDE5-remmer). Slechts bij een minderheid van de patiënten met een laag risico kan monotherapie worden overwogen. Maar in de realiteit is de situatie heel anders en krijgt maar 30 % van de patiënten (vooral patiënten met een intermediair risico) een duale combinatietherapie. Het risico kan op verschillende manieren worden gestratificeerd. De ESC/ERS classificeert de patiënten in drie groepen (laag, intermediair, hoog risico op overlijden binnen 1 jaar) op grond van klinische parameters, de inspanningscapaciteit en de rechterventrikelfunctie (tabel 1).

Een groep van Bologna heeft een eenvoudigere classificatie voorgesteld met slechts 4 criteria. De Franse groep daarentegen gebruikt een eenvoudigere classificatie en probeert enkel de patiënten op te sporen die een laag risico lopen. Een laatste strategie is de REVEAL-score. De richtlijnen beogen de patiënt in de laagrisicogroep te brengen en daar te houden, want dat correleert met een betere prognose op lange termijn. Een patiënt die tijdens de follow-up verbetert tot een laag risico heeft eenzelfde prognose als een patiënt die van meet af aan in de laagrisicogroep valt. Bij de patiënten die in de groep met een intermediair risico blijven zitten of bij wie het risico nog toeneemt, is de langetermijnoverleving minder goed.

Nazzareno Galiè wees op het behandelingsalgoritme (figuur 1) en de robuuste gegevens over het belang van een duale combinatietherapie op korte en lange termijn zoals beschreven door John Coghlan en het belang van toevoeging van een derde geneesmiddel (selexipag). Die triple combinatietherapie werkt het best bij patiënten met een laag risico.

Daarna ging hij in op de huidige richtlijnen voor overschakeling van een PDE5-remmer naar adempas, een guanylaat-cyclasestimulator. Die strategie werd uitgetest in de REPLACE-studie, een korte open studie waarin een klinische verbetering of geen klinische verslechtering werd vastgesteld met riociguat. Gezien de zwaktes van die studie heeft ze echter maar weinig impact op de richtlijnen. Volgens de ESC-richtlijnen moeten patiënten die ondanks een duale combinatietherapie in de groep met een intermediair risico blijven zitten, nog een derde geneesmiddel krijgen. Selexipag verhoogde de waarschijnlijkheid van stijging van het aantal criteria met een laag risico met 69 % in vergelijking met de placebo. Ondanks die richtlijnen krijgen te weinig patiënten in de realiteit een duale combinatietherapie en wordt er te laat een derde geneesmiddel aan de behandeling toegevoegd, zoals werd aangetoond in de OPUS-studie (mediane tijd tot toevoeging van een derde geneesmiddel 1,8 jaar). Wat de GRIPHON-studie betreft, benadrukte hij net als John Coghlan dat selexipag de incidentie van accidenten tijdens de eerste zes maanden na de diagnose verlaagt bij patiënten in NYHA-klasse II, die als stabiel worden beschouwd.

Conclusie

De behandelingstrategie bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie hangt af van het risico en moet een combinatietherapie zijn. Op het ogenblik van de diagnose en 3-6 maanden later is een multiparametrische evaluatie van het risico geïndiceerd. Een sequentiële triple combinatietherapie is geïndiceerd als het risico intermediair of hoog blijft of toeneemt.

Key messages and closing remarks

Jean-Luc Vachiéry - Brussel

Jean-Luc Vachiéry en Olivier Sitbon zaten tot slot nog een vraag-en-antwoordsessie voor. De eerste vraag ging over een rechterhartkatheterisatie: deze moet worden uitgevoerd op het ogenblik dat de diagnose wordt gesteld, en de meeste groepen voeren opnieuw een rechterhartkatheterisatie uit tijdens de follow-up (3-4 maanden na de diagnose). Als de patiënt volgens alle niet-invasieve criteria een laag risico loopt, is een katheterisatie tijdens de follow-up niet altijd nuttig volgens de Franse groep. Een andere vraag ging over de mogelijkheid tot afbouwen van de behandeling. Nazzareno Galiè legde uit dat daar geen wetenschappelijke gegevens over bestaan. Net zoals bij andere chronische hart- en vaataandoeningen, zoals hartfalen en systemische hypertensie, is het niet logisch de behandeling af te bouwen. Integendeel, er is veeleer een tendens om de behandeling te intensiveren met de aanstaande komst van een vierde geneesmiddel. Een van de laatste vragen ging over het nut van anticoagulantia. Nazzareno Galiè legde uit dat in het verleden, toen er nog geen andere behandelingen bestonden, stelselmatig een antistollingstherapie werd aanbevolen, maar bij gebrek aan bewijzen en vooral gezien de risico's van een antistollingstherapie wordt dat niet meer gedaan. Tenzij er uiteraard een andere indicatie voor is (bijvoorbeeld een ritmestoornis).