Dankzij DAPA-HF met dapagliflozine en EMPEROR-HF met empagliflozine zijn SGLT2-remmers de vierde pijler van de behandeling van HFrEF geworden. We moeten toegeven dat in het HFpEF-landschap de behandeling veel minder goed gedefinieerd is. Er werd op het recente congres van de ESC dus met ongeduld uitgekeken naar de resultaten van EMPEROR-Preserved, hoewel de sfeer van deze digitale ervaring de grote premières voor een volle zaal aanwezigen niet kon evenaren. Nog nooit had een studie naar HFpEF een ronduit positief resultaat opgeleverd, hoewel recente post-hocstudies een voordeel lijken te suggereren bij patiënten met een 'licht verlaagde' EF, in wat nu HFmrEF wordt genoemd ('mr' staat nu voor 'mildly reduced' in plaats van voor 'middle range').

Stefan Anker presenteerde EMPEROR-Preserved en stelde zijn digitale publiek niet teleur. Er werden bijna 6 000 patiënten ingesloten en gerandomiseerd naar 10 mg/dag empagliflozine en een placebo, naast de gebruikelijke behandeling die vrij sterk leek op een behandeling van HFrEF (80 % renine-angiotensinealdosteronsysteemremmers, 37 % aldosteron antagonisten, 87 % bètablokkers) hoewel hiervoor geen sterk bewijs bestaat, op basis van de uitgevoerde gerandomiseerde studies. Om ingesloten te worden in deze studie moesten de patiënten hartfalen met een gepreserveerde systolische functie hebben (EF > 40 %), behoren tot functionele klasse ≥ 2 (maar meer dan 80 % zat in NYHA-klasse 2) en in het jaar voor de inclusie opgenomen geweest zijn in het ziekenhuis wegens hartfalen. Het NT-BNP-gehalte moest > 300 pg/ml zijn voor wie een normaal sinusritme had en > 900 voor wie atriumfibrillatie had. Hun GFR moest ≥ 20 zijn: de tijd dat men vond dat SGLT2-remmers voorbehouden waren voor patiënten met een normale nierfunctie ligt ver achter ons!

Het gecombineerde primaire eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit en ziekenhuisopname werd ruimschoots bereikt met een duidelijk significante daling van 21 % voor empagliflozine (p = 0,0003). Dit voordeel was vooral het gevolg van een sterke afname van de ziekenhuisopnames wegens hartfalen, zoals te zien is in figuur 1; de vastgestelde daling van 9 % van de cardiovasculaire mortaliteit is niet significant.

Dit voordeel trad op bij patiënten zonder diabetes en ook bij patiënten met een al dan niet normale nierfunctie. Het voordeel was ook onafhankelijk van de onderliggende behandeling. Er werd niettemin een lichte interactie met de ejectiefractie vastgesteld, met resultaten die niet significant zijn voor de patiënten met EF > 60 %. We kunnen trouwens de parallel maken met andere studies naar HFpEF die in tegenstelling tot EMPEROR-Preserved algemeen negatief zijn, maar waarin post-hocanalyses een voordeel ondersteunen bij patiënten met HFpEF met een EF < 50-60 %, wat bijvoorbeeld het geval is voor PARAGON met sacubitril/valsartan en voor TOPACT met spironolacton.

De levenskwaliteit was ook verbeterd bij patiënten die empagliflozine kregen, wat zich uit in de verbetering van de functionele NYHA-klasse of de evolutie, die beoordeeld werd met de klassieke Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire. Er waren relatief weinig bijwerkingen, met iets meer problemen van ortho statische hypotensie en genitale infecties, wat klassiek is met dit soort medicatie.

De kers op de taart: het tweede secundaire eindpunt, de curve van de daling van de glomerulusfiltratiesnelheid in de loop van de tijd, was significant verbeterd met empagliflozine. Dat wijst op een veelbelovende bescherming van de nieren bij deze patiënten, ook al werd een strenger criterium zoals het optreden van ernstige renale voorvallen, bijvoorbeeld een daling van de GFR > 40 % of de noodzaak van een substitutiebehandeling voor de nieren, niet aangepast, hoewel het sterk gedaald was (- 49 %) bij patiënten met HFrEF in EMPEROR-Reduced.

De EMPEROR-Pooled-studie werd gepresenteerd door Milton Packer en maakt het mogelijk om wat dieper in te gaan op het volledige spectrum van hartfalen, wat des te interessanter is omdat de ejectiefractie een continue variabele is en het verschil tussen HFrEF en HFpEF op dit vlak enigszins arbitrair is. EMPEROR-Reduced en EMPEROR-Preserved zijn twee studies met een vergelijkbare opzet en EMPEROR-Pooled werd opgesteld als een prospectieve studie om de twee te combineren en zo 9 718 patiënten samen te brengen. Figuur 2 laat duidelijk zien dat de doeltreffendheid van empagliflozine identiek is in de twee studies, met een voordeel dat vooral uitgesproken is voor ziekenhuisopnames wegens hartfalen.

In EMPEROR-Preserved was er een significante interactie (p = 0,008) tussen het totale aantal ziekenhuisopnames wegens hartfalen en de ejectiefractie en het voordeel is duidelijk identiek in alle subgroepen van patiënten (daling van ongeveer 30 %), behalve voor de patiënten met een EF ≥ 65 %. Die subgroep van patiënten, die geen baat heeft bij empagliflozine, wordt ook gekenmerkt door een groter percentage vrouwen, met niet-ischemische cardiomyopathie en meer arteriële hypertensie.

Interessant is dat het verband tussen de ejectiefractie en de bescherming van de nieren grondig bestudeerd werd in EMPEROR-Pooled, met een strenger criterium dan het originele criterium van 40 %. Dat werd (post hoc) geherdefinieerd als een daling van minstens 5 % van de GFR, van de noodzaak van hemodialyse of van een niertransplantatie. Daardoor kon, zoals figuur 3 illustreert, een duidelijk verband aangetoond worden tussen een beschermend effect op de nieren van empagliflozine en de ejectiefractie. Net zoals voor de ziekenhuisopnames wegens hartfalen verdwijnt het voordeel van empagliflozine bij patiënten met een 'normale' EF van meer dan 60 %.

We kunnen dus concluderen dat SGLT2-remmers een belangrijke behandeling worden van hartfalen. DAPA-HF en EMPEROR-Reduced hebben duidelijk een voortrekkersrol vervuld in HFrEF, zodat de middelen in de nieuwe richtlijnen voor hartfalen zelfs de vierde pijler van de behandeling geworden zijn, met de noodzaak om de behandeling snel op te starten, net als de angiotensine-converterende enzymeremmers of veeleer de ARNI (sacubitril/valsartan), de bètablokkers en de aldosteronantagonisten. Bij hartfalen met gepreserveerde LV-functie, toch als de EF lager is dan 60 %, heeft empagliflozine zijn nut bewezen. De bal ligt nu in het kamp van dapagliflozine met de DELIVER-studie om een klasse-effect in deze indicatie te bevestigen. We zijn getuige van een paradigmaverschuiving, met een geneesmiddel dat aanvankelijk bedoeld was voor diabetes type 2 en vervolgens een must wordt in de behandeling van hartfalen, of zelfs een behandeling van nierinsufficiëntie, wat eerst beschouwd werd als een contraindicatie voor het gebruik ervan.