In deze systematische review met meta-analyse werd het risicobatenprofiel van NOAC's t.o.v. VKA's nagegaan bij oudere patiënten met voorkamerfibrillatie en multimorbiditeit, polyfarmacie, verhoogd valrisico, kwetsbaarheid en dementie.

Inleiding

Orale anticoagulantia staan centraal in de behandeling van voorkamerfibrillatie (VKF), waarbij niet-vitamine K-antagonist orale anticoagulantia (NOAC's) de voorkeur hebben boven vitamine Kantagonisten (VKA's).¹ Vier grote gerandomiseerde en gecontroleerde studies (RCT's) toonden aan dat NOAC's een minstens evenwaardige effectiviteit en veiligheid hebben als VKA's bij VKF. ^2-5 Bovendien hebben ze andere voordelen, zoals hun snelle start van werking, vaste doseringen, een breder therapeutisch venster, minder interacties en een lager intracranieel bloedingsrisico.¹ Echter, door het geringe aantal kwetsbare geriatrische VKF-patiënten in RCT's bestaat er twijfel over het risico-batenprofiel van NOAC's bij oudere patiënten met multimorbiditeit. Hierdoor worden NOAC's soms ondergedoseerd of gestopt vanwege bezorgdheid over valgerelateerde bloedingsrisico's, interacties bij polyfarmacie, suboptimale therapietrouw bij dementie, cachexie of nierinsufficiëntie. Daarom werd een kritisch nazicht van de rol van NOAC's bij geriatrische patiënten met VKF verricht via een systematische review met meta-analyse op basis van 50 studies, waarvan de belangrijkste bevindingen hier samengevat worden.⁶

Hoge leeftijd

Verschillende studies hebben aangetoond dat het risico-batenprofiel van NOAC's bij patiënten van ≥ 75 jaar met VKF minstens evenwaardig is aan dat van VKA's.^7-10 Bij patiënten van ≥ 90 jaar met VKF was het verderzetten van een NOAC voordeliger dan stoppen, terwijl dit niet het geval was voor VKA's door een hoger intracranieel bloedingsrisico.¹¹ In onze meta-analyse op basis van 6 gerandomiseerde en 6 observationele studies waren NOAC's geassocieerd met een significant lager risico op trombo-embolieën, sterfte en intracraniële bloedingen dan VKA's bij patiënten van ≥ 75 jaar met VKF, terwijl het risico op majeure of gastro-intestinale bloedingen niet significant verschillend was (figuur 1).⁶ Gezien de sterke heterogeniteit in het bloedingsrisico, werd een subgroepanalyse verricht die aantoonde dat het risico op majeure bloedingen niet significant verschillend was voor dabigatran en rivaroxaban vs. VKA's, terwijl dit significant lager was bij apixaban en edoxaban. Dit differentieel veiligheidsprofiel van de individuele NOAC's op oudere leeftijd kwam ook naar voren in de post-hoc analyses van RCT's. In de RE-LY en ROCKET-AF-trial werd namelijk een significante interactie tussen de leeftijd en het veiligheidsprofiel van respectievelijk dabigatran en rivaroxaban vastgesteld.^7,8 Het risico op majeure bloedingen bij dabigatran was significant lager dan VKA's bij patiënten van < 75 jaar, terwijl dit niet significant verschillend was bij patiënten van ≥ 75 jaar, gedreven door een significant hoger gastro-intestinaal bloedingsrisico.⁷ Ook bij rivaroxaban werd een omkering van een (niet significant) lagere naar hogere incidentie van majeure bloedingen bij ≥ 75 jaar geobserveerd i.v.m. VKA's, gedreven door een hoger gastro-intestinaal bloedingsrisico. ⁸ Daarentegen was het majeur bloedingsrisico significant lager bij apixaban en edoxaban dan VKA's bij VKF-patiënten van ≥ 75 jaar.^9,10 Bij indirecte 'head-to-head' vergelijkingen tussen de NOAC's in netwerk meta-analyses op basis van deze RCT's gaven alle NOAC's een gelijkaardige daling in het trombo- embolisch risico bij VKF, maar was het majeur bloedingsrisico hoger bij dabigatran en rivaroxaban.^12,13 De voorkeur voor NOAC's lijkt dus ook bij oudere patiënten met VKF gerechtvaardigd, waarbij het gastro-intestinaal bloedingsrisico aandacht verdient bij de keuze.⁶

Multimorbiditeit en polyfarmacie

In een post-hoc analyse van de ARISTOTLE-trial was het risico op trombo-embolieën en majeure bloedingen significant lager met apixaban dan VKA's bij patiënten met VKF en 3-5 comorbiditeiten en niet significant verschillend bij patiënten met ≥ 6 comorbiditeiten.¹⁴ Ondanks dat er geen andere studies de impact van het aantal comorbiditeiten onderzocht hebben, bestaan er wel meer data over patiënten met VKF en een hoge CHA₂DS₂-VASc-score, die als proxy kan dienen voor patiënten met multimorbiditeit. In de ARISTOTLE-trial was het risico op trombo- embolieën, majeure bloedingen of intracraniële bloedingen eveneens significant lager met apixaban dan VKA's bij patiënten met een CHA₂DS₂VASc-score van ≥ 3, terwijl het sterfterisico niet significant verschillend was.^4,15 Voor dabigatran werd een gelijk tot lager risico op trombo-embolieën en een lager risico op intracraniële bloedingen dan VKA's vastgesteld, terwijl het risico op majeure bloedingen en sterfte bij een CHADS₂-score van ≥ 3 niet significant verschillend was.^2,16 Voor rivaroxaban en edoxaban t.o.v. VKA's werden gelijke trombo-embolische en majeure bloedingsrisico's geobserveerd bij een CHADS₂-score van > 3.^3,5 Ondanks gelijke tot lagere trombo-embolische en sterfterisico's, en lagere intracraniële bloedingsrisico's dan VKA's, werden ook in observationele studies verschillende veiligheidsprofielen geobserveerd tussen de individuele NOAC's bij patiënten met een hoge risicoscore.^17,18 Zo waren apixaban en dabigatran geassocieerd met een gelijk tot lager majeur en gastro-intestinaal bloedingsrisico dan VKA's, terwijl rivaroxaban met een gelijk tot hoger risico werd geassocieerd in deze studies.⁶

Bij VKF-patiënten met polyfarmacie werden gelijkaardige trombo-embolische en sterfterisico's geobserveerd bij apixaban en rivaroxaban t.o.v. VKA's in respectievelijk de ARISTOTLE- en ROCKET-AF-trial.^19,20 Daarentegen was apixaban geassocieerd met een gelijk tot significant lager risico op majeure bloedingen en een lager intracranieel bloedingsrisico dan VKA's bij patiënten met VKF en > 5 andere geneesmiddelen19, terwijl rivaroxaban geassocieerd was met een gelijk tot hoger risico op majeure bloedingen en een niet significant verschillend intracranieel bloedingsrisico bij gebruik van ≥ 5 andere geneesmiddelen.²⁰ Ook in een observationele studie was het trombo-embolisch risico gelijk tussen NOAC's en VKA's bij patiënten met VKF en polyfarmacie, maar vertoonde apixaban een significant lager, dabigatran een gelijk, en rivaroxaban een significant hoger gastro-intestinaal bloedingsrisico dan VKA's.¹⁸ Data rond edoxaban ontbreken in deze patiëntengroep.

Bij patiënten met multimorbiditeit en polyfarmacie hebben NOAC's een minstens evenwaardige effectiviteit en veiligheid als VKA's, waarbij de huidig beschikbare data het veiligheidsprofiel van apixaban gevolgd door dabigatran tegenover VKA's het meest ondersteunen.⁶

Valrisico, kwetsbaarheid of dementie

Ondanks gebrek aan uitvoerige (gerandomiseerde) data bij ouderen met verhoogd valrisico, kwetsbaarheid of dementie, werden op basis van de beschikbare data gelijkaardige trends geobserveerd als bij oudere patiënten met multimorbiditeit en polyfarmacie, namelijk een minstens evenwaardige effectiviteit en mogelijk differentiële veiligheid van NOAC's tegenover VKA's.

Gezien de vrees voor intracraniële bloedingen bij patiënten met VKF en een verhoogd valrisico werd een Markov-model gemaakt waarbij verderzetten vergeleken werd met het stoppen van VKA's.²¹ Hierbij bleek dat het verderzetten van VKA's voordelig blijft zolang een patiënt < 295 keer valt per jaar! De trombo-embolische risicoreductie dankzij VKA's weegt namelijk veel meer door dan het gestegen valgerelateerde bloedingsrisico. Gezien het risico op intracraniële bloedingen, de meest gevreesde complicatie na val, nog steeds significant lager was met apixaban en edoxaban dan VKA's bij patiënten met VKF en een verhoogd valrisico in respectievelijk de ARISTOTLE en ENGAGE AF-TIMI 48-trial, hebben NOAC's ook bij deze patiënten mogelijk de voorkeur.^22,23

In observationele studies bij kwetsbare patiënten met VKF werd tevens een gelijkaardig trombo-embolisch risico tussen NOAC's en VKA's vastgesteld, maar was het veiligheidsprofiel verschillend.^18,24 Apixaban was geassocieerd met significant minder majeure bloedingen gedreven door een verlaagd gastro-intestinaal bloedingsrisico, dabigatran met een niet significant verschillend majeur bloedingsrisico, terwijl rivaroxaban met een gelijk majeur en significant hoger gastro-intestinaal bloedingsrisico t.o.v. VKA's werd geassocieerd.

Bij patiënten met VKF en dementie tonen observationele studies aan dat het verderzetten van VKA's t.o.v. stoppen geassocieerd was met significant lagere trombo-embolische en sterfterisico's zonder significant verhoogde bloedingsrisico's. ²⁵ In één observationele studie bij patiënten met VKF en dementie waren NOAC's geassocieerd met gelijke tromboembolische en majeure bloedingsrisico's, lagere intracraniële bloedingsrisico's en significant hogere risico's op gastro-intestinale bloedingen en sterfte dan VKA's.²⁶ Gezien het mogelijk selectief voorschrijven van NOAC's aan oudere, meer kwetsbare patiënten met VKF in deze studie²⁶, zijn ook hier meer data wenselijk.

Aanbevelingen voor de klinische praktijk

Mits correcte dosering (op basis van de bijsluiter en/of de praktische gids van de EHRA1) en in afwezigheid van absolute contra-indicaties, genieten NOAC's ook bij geriatrische patiënten met VKF de voorkeur boven VKA's, gezien hun superieure effectiviteit en gelijke tot superieure veiligheid bij VKF patiënten van ≥ 75 jaar.⁶ De individuele NOAC's vertonen mogelijk een verschillend veiligheidsprofiel bij geriatrische patiënten met VKF, waarbij apixaban over alle groepen de meeste evidentie kon voorleggen met betrekking tot een gunstig veiligheidsprofiel. Deze bevindingen moeten met enige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden, gezien mogelijke demografische en andere verschillen tussen de bestudeerde patiëntenpopulaties in de verschillende trials. Bijkomende studies en postmarketing surveillancedata dienen in het oog te worden gehouden. Verder blijft het belangrijk om bij geriatrische patiënten met VKF modificeerbare bloedingsrisicofactoren aan te pakken, valpreventie en medicatienazicht te voorzien en de therapietrouw te optimaliseren.¹ Een individuele afweging van de voor- en nadelen van NOAC's (bv. rekening houdend met de nierfunctie), een uitgebreid geriatrisch nazicht ('comprehensive geriatric assessment') en eventuele patiëntvoorkeuren (bv. één- versus tweemaal daagse dosering) blijven evenwel cruciaal in het beleid per individuele patiënt.

Referenties

1. Steffel, J., Verhamme, P., Potpara, T.S., Albaladejo, P., Antz, M., Desteghe, L. et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J, 2018, 39 (16), 1330-1393.
2. Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J., Parekh, A. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361 (12), 1139-1151.
3. Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E., Murphy, S.A., Wiviott, S.D., Halperin, J.L. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369 (22), 2093-2104.
4. Granger, C.B., Alexander, J.H., McMurray, J.J., Lopes, R.D., Hylek, E.M., Hanna, M. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365 (11), 981-992.
5. Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J., Pan, G., Singer, D.E., Hacke, W. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365 (10), 883-891.
6. Grymonprez, M., Steurbaut, S., De Backer, T.L., Petrovic, M., Lahousse, L. Effectiveness and Safety of Oral Anticoagulants in Older Patients With Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pharmacol, 2020, 11, 583311.
7. Lauw, M.N., Eikelboom, J.W., Coppens, M., Wallentin, L., Yusuf, S., Ezekowitz, M. et al. Effects of dabigatran according to age in atrial fibrillation. Heart, 2017, 103 (13), 1015-1023.
8. Halperin, J.L., Hankey, G.J., Wojdyla, D.M., Piccini, J.P., Lokhnygina, Y., Patel, M.R. et al. Efficacy and safety of rivaroxaban compared with warfarin among elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation in the Rivaroxaban Once Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF). Circulation, 2014, 130 (2), 138-146.
9. Halvorsen, S., Atar, D., Yang, H., De Caterina, R., Erol, C., Garcia, D. et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J, 2014, 35 (28), 1864-1872.
10. Kato, E.T., Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Koretsune, Y., Yamashita, T., Kiss, R.G. et al. Efficacy and Safety of Edoxaban in Elderly Patients With Atrial Fibrillation in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. J Am Heart Assoc, 2016, 5 (5), e003432.
11. Raposeiras-Roubín, S., Alonso Rodríguez, D., Camacho Freire, S.J., Abu-Assi, E., Cobas-Paz, R., Rodríguez Pascual, C. et al. Vitamin K Antagonists and Direct Oral Anticoagulants in Nonagenarian Patients With Atrial Fibrillation. J Am Med Dir Assoc, 2020, 21 (3), 367-373.e361.
12. Lin, L., Lim, W.S., Zhou, H.J., Khoo, A.L., Tan, K.T., Chew, A.P. et al. Clinical and Safety Outcomes of Oral Antithrombotics for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Network Meta-analysis. J Am Med Dir Assoc, 2015, 16 (12), 1103.e1101-1119.
13. Malik, A.H., Yandrapalli, S., Aronow, W.S., Panza, J.A., Cooper, H.A. Meta-Analysis of Direct-Acting Oral Anticoagulants Compared With Warfarin in Patients >75 Years of Age. Am J Cardiol, 2019, 123 (12), 2051-2057.
14. Alexander, K.P., Brouwer, M.A., Mulder, H., Vinereanu, D., Lopes, R.D., Proietti, M. et al. Outcomes of apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation and multimorbidity: Insights from the ARISTOTLE trial. Am Heart J, 2019, 208, 123-131.
15. Lopes, R.D., Al-Khatib, S.M., Wallentin, L., Yang, H., Ansell, J., Bahit, M.C. et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to patient risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillation: a secondary analysis of a randomised controlled trial. The Lancet, 2012, 380 (9855), 1749-1758.
16. Oldgren, J., Alings, M., Darius, H., Diener, H.C., Eikelboom, J., Ezekowitz, M.D. et al. Risks for stroke, bleeding, and death in patients with atrial fibrillation receiving dabigatran or warfarin in relation to the CHADS2 score: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Ann Intern Med, 2011, 155 (10), 660-667.
17. Hernandez, I., Zhang, Y., Saba, S. Effectiveness and Safety of Direct Oral Anticoagulants and Warfarin, Stratified by Stroke Risk in Patients With Atrial Fibrillation. Am J Cardiol, 2018, 122 (1), 69-75.
18. Hohmann, C., Hohnloser, S.H., Jacob, J., Walker, J., Baldus, S., Pfister, R. Non-Vitamin K Oral Anticoagulants in Comparison to Phenprocoumon in Geriatric and Non-Geriatric Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation. Thromb Haemost, 2019, 119 (6), 971-980.
19. Jaspers Focks, J., Brouwer, M.A., Wojdyla, D.M., Thomas, L., Lopes, R.D., Washam, J.B. et al. Polypharmacy and effects of apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation: post hoc analysis of the ARISTOTLE trial. BMJ, 2016, 353, i2868.
20. Piccini, J.P., Hellkamp, A.S., Washam, J.B., Becker, R.C., Breithardt, G., Berkowitz, S.D. et al. Polypharmacy and the Efficacy and Safety of Rivaroxaban Versus Warfarin in the Prevention of Stroke in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation, 2016, 133 (4), 352-360.
21. Man-Son-Hing, M., Nichol, G., Lau, A., Laupacis, A. Choosing antithrombotic therapy for elderly patients with atrial fibrillation who are at risk for falls. Archives of internal medicine, 1999, 159 (7), 677-685.
22. Rao, M.P., Vinereanu, D., Wojdyla, D.M., Alexander, J.H., Atar, D., Hylek, E.M. et al. Clinical Outcomes and History of Fall in Patients with Atrial Fibrillation Treated with Oral Anticoagulation: Insights From the ARISTOTLE Trial. Am J Med, 2018, 131 (3), 269-275.e262.
23. Steffel, J., Giugliano, R.P., Braunwald, E., Murphy, S.A., Mercuri, M., Choi, Y. et al. Edoxaban Versus Warfarin in Atrial Fibrillation Patients at Risk of Falling: ENGAGE AF-TIMI 48 Analysis. JACC, 2016, 68 (11), 1169-1178.
24. Martinez, B.K., Sood, N.A., Bunz, T.J., Coleman, C.I. Effectiveness and Safety of Apixaban, Dabigatran, and Rivaroxaban Versus Warfarin in Frail Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. J Am Heart Assoc, 2018, 7 (8), e008643.
25. Orkaby, A.R., Ozonoff, A., Reisman, J.I., Miller, D.R., Zhao, S., Rose, A.J. Continued Use of Warfarin in Veterans with Atrial Fibrillation After Dementia Diagnosis. J Am Geriatr Soc, 2017, 65 (2), 249-256.
26. Fanning, L., Lau, W.C.Y., Mongkhon, P., Man, K.K.C., Bell, J.S., Ilomäki, J. et al. Safety and Effectiveness of Direct Oral Anticoagulants vs Warfarin in People With Atrial Fibrillation and Dementia. J Am Med Dir Assoc, 2020, 21 (8), 1058-1064.