BSC-sessieverslag - sessie 18 - BWGNICI

Diabetes en zijn effect op het hart is een belangrijk topic dat ook dit jaar veel aandacht kreeg op het BSC-congres, met meerdere sessies rond dit thema. In deze sessie, met moderatoren Caroline Van de Heyning en Bernhard Gerber, werd dieper ingegaan op de rol van multimodale beeldvorming bij diabetes.

De eerste presentatie werd gegeven door Thomas Marwick (Melbourne, Australië) met als titel 'Imaging evaluation of functional alterations in diabetic heart'.

Epidemiologie en pathofysiologie

Met diabetische cardiomyopathie (CMP) wordt een abnormale cardiale structuur of functie bedoeld als resultaat van meta bole veranderingen bij diabetes, en dit in afwezigheid van coronairlijden of hypertensieve, valvulaire of congenitale cardiomyopathie^{1, 2, 3}. Door de vele comorbiditeiten bij diabetespatiënten is het onderscheid niet altijd eenvoudig te maken. Ongeveer 20 % van de diabeten heeft tekens van linkerventrikeldisfunctie, zonder andere cardiale pathologie^{4, 5} en ongeveer een kwart van deze groep zal uiteindelijk binnen anderhalf jaar evolueren naar symptomatisch hartfalen⁶ met een toename tot 37 % binnen vijf jaar. Gezien de hoge − en nog steeds toenemende − prevalentie van diabetes zijn er wereldwijd naar schatting ongeveer 77 miljoen patiënten met diabetische CMP. Behalve het aanpakken van risicofactoren is er op dit moment geen specifieke behandeling. Patiënten met comorbiditeiten zoals arteriële hyper tensie en coronairlijden hebben een slechtere prognose⁴. De pathofysiologie is complex en berust op een heterogene groep van meerdere metabole drivers. Het hart is metabool zeer actief en verbruikt hoge dosissen ATP, met vrije vetzuren en glucose als belangrijkste vorm van energie. Bij diabetes zal er onder invloed van hyperglykemie, hyperlipidemie en verhoogde insulineresistentie een shift plaatsvinden naar meer vrije vetzuren. Deze metabole shift en bijhorende lipotoxiciteit veroorzaakt een complex geheel van schade op het niveau van de cardiomyocyten met hypertrofie, mitochondriale disfunctie, apoptose, en uiteindelijk zelfs necrose. Dit zal zich klinisch uiten in microvasculaire disfunctie, diastolische disfunctie door remodellering van de cardiomyocyten en uiteindelijk fibrose en contractiele disfunctie3.

Functionele signalen en mechanismen

Echocardiografisch zijn er drie belangrijke kenmerken voor diabetische CMP met ondertussen zeer sterke wetenschappelijke evidentie: linkerventrikelhypertrofie (LVH), systolische disfunctie (meestal subklinisch, en enkel gezien door verminderde globale longitudinale strain) en diastolische disfunctie (met linker atriale vergroting, abnormale transmitrale flow en abnormale tissuedoppler)^{7, 8}. Waar bij hypertensieve LV-disfunctie de globale longitudinale strain (GLS) dikwijls nog bewaard is, worden bij diabetische CMP frequenter afwijkende strain-patronen gezien, ook bij verder normale diastolische functieparameters. Een deel van deze veranderingen lijkt te wijten aan glykemiecontrole en het gebrek hieraan. Bij slechtere glykemiecontrole is er een toename in LV-massa, strain-afwijkingen en toename van E/e'. In endomyocardiale biopten van diabeten met hartfalen wordt, in de afwezigheid van coronairlijden, een hogere graad van fibrose gezien in vergelijking met hartfalenpatiënten zonder diabetes⁹. Bij HFrEF wordt voornamelijk een toegenomen myocardiaal collageenvolumefractie, en dus verhoogde fibrose, gezien, waar bij HFpEF voornamelijk verhoogde rustspanning (gestoorde relaxatie) van de cardiomyocyten wordt gezien. Opvallend is dat bij behandeling met metformine de E/e' ratio niet toeneemt, een extra bewijs dat er een duidelijke metabole driver is voor de diabetische cardiomyopathie. Helaas heeft metformine geen gelijkaardig effect op GLS⁸.

Associatie met functionele capaciteit en resultaat

Hoewel de meeste patiënten (initieel) geen klachten hebben, is diabetische CMP uiteindelijk duidelijk geassocieerd met verminderde functionele capaciteit¹⁰. Zo worden bij meer uitgesproken hypertrofie en verhoogde E/e' een slechtere VO₂max en klinisch resultaat gezien¹⁰. Diabeten met stadium A (preklinisch) hartfalen hebben een slechtere 6 minutenwandeltest, meer diastolische disfunctie en een lagere GLS dan gelijkaardige hartfalenpatiënten zonder diabetes, en dit onafhankelijk van LV-functie. De aanwezigheid van E/e' >13, LAVI > 34 ml/m²; LVH of GLS < 16 % zijn elk onafhankelijke risicofactoren voor slechtere prognose⁶. Goed nieuws, tot slot, is dat er wel degelijk een effect is van behandeling. SGLT-2-inhibitoren hebben een gunstige invloed op het resultaat bij diabeten en het vermijden van hartfalen. Dit vertaalt zich naar betere E/e'-ratio's, hogere GLS, betere LVEF en normalere LV-dimensies¹¹. Metformine vermindert de mortaliteit en hartfalenevents bij zowel HFrEF als HFpEF, onafhankelijk van het gebruik van ACE-I of bètablokkers¹².

Atherosclerose

Waar de voorgaande spreker het in zijn presentatie voornamelijk had over metabole wijzigingen op het niveau van de cardiomyocyten, haalde Jeroen Bax het belang van de coronairen aan, aangezien macrovasculaire complicaties de belangrijkste doodsoorzaak zijn bij diabeten. Hoewel ongeveer 57 % van de asymptomatische diabeten een verhoogde calciumscore heeft, zegt dit nog niet alles, aangezien ongeveer 41 % van de plaques bij diabeten niet gecalcificeerd zijn, hetgeen maakt dat de calciumscore alleen dus onvoldoende is om coronairlijden uit te sluiten bij diabetes. Coronairlijden is een belangrijk aspect bij diabetes, met obstructieve atherosclerose bij meer dan 35 % van de asymptomatische diabeten. Een coronaire CT-scan kan bij diabeten dus laagdrempelig gebruikt worden als eerstelijnscreening.

Perfusie-abnormaliteiten

Bij een studie met 120 (zowel symptomatische als asymptomatische) diabeten werd bij meer dan een op drie abnormale perfusie gezien op perfusiescintigrafie, met eveneens argumenten voor littekenvorming. Van deze zelfde groep ontwikkelde bijna 20 % hartfalen, meer bepaald de patiënten die op SPECT al matige tot ernstige perfusie abnormaliteiten hadden. Niet alle patiënten met perfusie-afwijkingen hebben echter ook atherosclerose. Een verklaring hiervoor kan mogelijk gevonden worden bij endotheeldisfunctie¹³, dat correleert met deze afwijkingen.

Metabole abnormaliteiten leiden tot LV-disfunctie?

Er is tot dusver nog geen link bewezen tussen LV-disfunctie en verhoogde myocardiale triglyceriden, wel met verhoogde myocardiale vrije vetzuren. Doorgedreven MR-onderzoek heeft aangetoond dat myocardiale steatose een onafhankelijke predictor is van diastolische disfunctie bij diabetes mellitus (DM)¹⁴. Omgekeerd werd gezien dat langdurige calorierestrictie bij diabeten een verbetering van de E/A-ratio kan veroorzaken¹⁵. Pioglitazone verbetert eveneens de diastolische functie¹⁶.

DM 2 is geassocieerd met de ontwikkeling van hartfalen, zelfs bij goede controle van de glykemie en risicofactoren¹⁷ en zelfs bij jongvolwassenen. Het doel is om patiënten die in hartfalen klasse B zitten (dus asymptomatisch, maar wel al structurele afwijkingen) te identificeren en te kunnen interveniëren. Vermoedelijk is het veel effectiever om op dit punt in te grijpen dan later, wanneer hartfalensymptomen zich al ontwikkeld hebben, die dan ook meer refractair zullen zijn aan behandeling. Cardiale MRI (CMR) kan hierin een rol spelen, hoewel de meeste studies tot nu toe relatief klein waren en verder onderzoek nodig is.

CMR-structuur en -functie

Op CMR worden bij diabeten meerdere afwijkingen gezien. Zowel linker- als rechterventriculair slagvolume en einddiastolisch volume nemen af en de verhouding LV massa/volume neemt toe (er is dus concentrische remodellering), wat ook geassocieerd is met een slechtere prognose (mortaliteit en hartfalenhospitalisatie). Op atriaal vlak zien we verminderd maximaal volume van beide atria en een verminderde emptying fraction¹⁸. Bij jonge diabeten, zowel mannen als vrouwen, is stijfheid van de aorta ascendens onafhankelijk gecorreleerd met deze concentrische remodellering²⁰. Een recente ontwikkeling is de beoordeling van myocardiale strain op CMR met globale circumferentiële strain, gelijkaardig aan speckle-tracking op TTE, die bij diabeten lager is. Een recente studie evalueerde het effect van een caloriearm dieet of training op diastolische disfunctie bij jongvolwassenen met DM2 d.m.v. analyse van CMR. De verhouding LV massa/ volume nam niet af, maar er was wel een verbetering in piek-eind diastolische strain-rate²¹.

Weefselkarakterisatie en perfusie

Opvallend is dat bij DM 2 op late gadolinium enhancement-beelden (LGE) typisch midwall fibrose wordt gezien. Fibrose wordt eveneens gezien d.m.v. pre- en post contrast T1-mapping, waarbij een extracellulaire volumemap kan gegenereerd worden, die een weergave is van de distributie van het contrast in het myocard. Stijging hiervan wijst op diffuse interstitiële fibrose en worden meer gezien bij DM 2-patiënten, hoewel het niet in alle studies bevestigd wordt. Verder kan ook myocardiaal perfusiereserve (MPR) gebruikt wordt om eventuele ischemische zones op te sporen, maar bij diabeten ook om microvasculaire disfunctie aan te tonen. MPR is bij asymptomatische diabeten onafhankelijk geassocieerd met inspanningscapaciteit²¹.

CMR kan ook gebruikt worden om het cardiaal metabolisme in beeld te brengen. Zo werd recent een oude techniek weer nieuw leven ingeblazen: CMR met mangaancontrast. Mangaan wordt actief opgenomen door cardiomyocyten via L-type calciumkanalen, dewelke essentieel zijn voor efficiënte cardiale contractie.

Recent onderzoek met deze techniek toonde dat de myocardiale calciumuptake opmerkelijk verminderd is bij zowel hypertrofe als gedilateerde CMP. Dezelfde reductie wordt nu gezien bij asymptomatische diabeten²². Met MR-spectroscopie kunnen myocardiale triglyceriden gekwantificeerd worden en Phospor-MR-spectroscopie kan fosfocreatinine kwantificeren, een onderdeel van ATP, dat essentieel is voor adequate contractie. De verhouding fosfocreatinine/ ATP is verlaagd bij DM en verhoogd door fysieke activiteit en is daardoor gerelateerd met de MPR²³, wat een link met microvasculaire disfunctie suggereert.

Tot slot wordt de techniek van dynamische nucleaire hyperpolarisatie aangehaald²⁴, waarbij protonen worden gehyperpolariseerd door gekoelde elektronen die in de patiënten worden geïnjecteerd. Pyruvaat wordt gemetaboliseerd in acetyl- CoA of lactaat, dat dan wordt opgespoord met MR. Deze techniek verhoogt de MR-sensibiliteit voor veranderingen in cellulair metabolisme met een factor > 10 000, met een toename van lactaat bij diabeten²⁵.

Referenties

1. Rydén, L., Grant, P.J., Anker, S.D. et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J, 2013, 34 (39), 3035-3087.
2. Jia, G., Hill, M.A., Sowers, J.R. Diabetic Cardiomyopathy: An Update of Mechanisms Contributing to This Clinical Entity. Circ Res, 2018, 122 (4), 624-638.
3. Borghetti, G., von Lewinski, D., Eaton, D.M., Sourij, H., Houser, S.R., Wallner, M. Diabetic Cardiomyopathy: Current and Future Therapies. Beyond Glycemic Control. Front Physiol, 2018, 9, 1514.
4. Dandamudi, S., Slusser, J., Mahoney, D.W., Redfield, M.M., Rodeheffer, R.J., Chen, H.H. The prevalence of diabetic cardiomyopathy: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. J Card Fail, 2014, 20 (5), 304-309.
5. Pham, I., Cosson, E., Nguyen, M.T. et al. Evidence for a Specific Diabetic Cardiomyopathy: An Observational Retrospective Echocardiographic Study in 656 Asymptomatic Type 2 Diabetic Patients. Int J Endocrinol, 2015.
6. Wang, Y., Yang, H., Huynh, Q., Nolan, M., Negishi, K., Marwick, T.H. Diagnosis of Nonischemic Stage B Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus: Optimal Parameters for Prediction of Heart Failure. JACC Cardiovasc Imaging, 2018, 11 (10), 1390-1400.
7. Negishi, K. Echocardiographic feature of diabetic cardiomyopathy: where are we now? Cardiovasc Diagn Ther, 2018, 8 (1), 47-56.
8. Halabi A., Yang, H., Wright, L. et al. Evolution of Myocardial Dysfunction in Asymptomatic Patients at Risk of Heart Failure, JACC: Cardiovasc Imaging, 2021, 14 (2), 350-361.
9. van Heerebeek, L., Hamdani, N., Handoko, M.L. et al. Diastolic stiffness of the failing diabetic heart: importance of fibrosis, advanced glycation end products, and myocyte resting tension. Circulation, 2008, 117 (1), 43-51.
10. Kosmala, W., Jellis, C.L., Marwick, T.H. Exercise limitation associated with asymptomatic left ventricular impairment: analogy with stage B heart failure. J Am Coll Cardiol, 2015, 65 (3), 257-266.
11. Hwang, I.C., Cho, G.Y., Yoon, Y.E. et al. Different effects of SGLT2 inhibitors according to the presence and types of heart failure in type 2 diabetic patients. Cardiovasc Diabetol, 2020, 69 (2020).
12. Halabi, A., Sen, J., Huynh, Q., Marwick, T. Metformin treatment in heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-regression analysis. Cardiovasc Diabetol, 2020, 124 (2020).
13. Neglia, D., L'Abbate, A. Myocardial Perfusion Reserve in Ischemic Heart Disease. J Nucl Med, 2009, 50 (2), 175-177.
14. Rijzewijk, L.J., van der Meer, R.W., Smit, J.W. et al. Myocardial steatosis is an independent predictor of diastolic dysfunction in type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol, 2008, 52 (22), 1793-1799.
15. Hammer, S., Snel, M., Lamb, H.J., Jazet, I.M. et al. Prolonged caloric restriction in obese patients with type 2 diabetes mellitus decreases myocardial triglyceride content and improves myocardial function. J Am Coll Cardiol, 2008, 52 (12), 1006-1012.
16. van der Meer, R.W., Rijzewijk, L.J., de Jong, H.W. et al. Pioglitazone improves cardiac function and alters myocardial substrate metabolism without affecting cardiac triglyceride accumulation and high-energy phosphate metabolism in patients with well-controlled type 2 diabetes mellitus. Circulation, 2009, 119 (15), 2069-2077.
17. Rawshani, et al. Mortality and cardiovascular disease in type 1 and 2 diabetes. N Engl J Med, 2017, 376, 1407-1418.
18. Jensen, et al. Changes in Cardiac Morphology and Function in Individuals With Diabetes Mellitus. Circulation, 2019, 12 (10).
19. Gulsin, S.G., Swarbrick, D.J., Hunt, W.H. et al. Relation of Aortic Stiffness to Left Ventricular Remodeling in Younger Adults With Type 2 Diabetes. Diabetes, 2018, 67 (7), 1395-1400.
20. Gulsin, S.G., Swarbrick, D.J., Swarbrick, Athithan, L. et al. Effects of Low-Energy Diet or Exercise on Cardiovascular Function in Working-Age Adults With Type 2 Diabetes: A Prospective, Randomized, Open-Label, Blinded End Point Trial. Diabetes Care, 2020, 43 (6), 1300-1310.
21. Gulsin, S.G., Henson, J., Brady, E.M. et al. Cardiovascular Determinants of Aerobic Exercise Capacity in Adults With Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 2020, 43 (9), 2248- 2256.
22. Spath, N.B., Singh, T., Papanastasiou, G. et al. Manganese-enhanced magnetic resonance imaging in dilated cardiomyopathy and hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2020, jeaa273.
23. Levelt, E., Rodgers, C.T., Clarke, W.T. et al. Cardiac energetics, oxygenation, and perfusion during increased workload in patients with type 2 diabetes mellitus, Eur Heart J, 2016, 37 (46), 3461-3469.
24. Apps, A., Lau, J., Peterzan, M., Neubauer, S., Tyler, D., Rider, O. Hyperpolarised magnetic resonance for in vivo real-time metabolic imaging. Heart, 2018, 104 (18), 1484-1491.
25. Rider, O.J., Apps, A., Miller, J.J.J.J. et al. Noninvasive In Vivo Assessment of Cardiac Metabolism in the Healthy and Diabetic Human Heart Using Hyperpolarized 13C MRI. Circ Res, 2020, 126 (6), 725-736.