BSC-sessieverslag - sessie 16

Neil Poulter (London Imperial College, Verenigd Koninkrijk), Thomas Vanassche (KU Leuven) en Philippe van de Borne (Erasmusziekenhuis, ULB) hebben het woord genomen tijdens een virtuele sessie van de Belgische Vereniging voor Cardiologie. De moderatoren waren Johan De Sutter (AZ Maria Middelares) en Agnès Pasquet (UCL Saint-Luc).

De titel van de sessie was 'Revisiting the Renin-Angiotensin-Aldosterone System'. De sprekers hebben het bewijsmateriaal 'afgewogen' en benadrukken het belang van bescherming van de bloedvaten, die niet enkel te danken is aan een controle van de bloeddruk, en het belang van remming van het angiotensineconverterende enzym bij ischemisch hartlijden.

Neil Poulter verwees naar een van zijn beroemde publicaties in The Lancet uit 2015, waarin hij schrijft dat 'hypertensie de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit is en jaarlijks 9,4 miljoen dodelijke slachtoffers maakt'. Die trieste werkelijkheid is nog verergerd: de jaarlijkse sterfte aan hypertensie is gestegen tot 10,8 miljoen in 2019. Op de 100 patiënten met hypertensie wordt de diagnose gesteld bij 30-50 %, wordt 15-50 % behandeld en is de bloeddruk bij 5-20 % onder controle.¹ Daarna ging hij in op de controverse over de bloeddrukverlagende werking van angiotensine II-receptorantagonisten (sartanen) versus angiotensineconverterendenzymremmers (ACE-remmers). Volgens de Cochrane-gegevensbank verlagen angiotensine II-receptorantagonisten en ACE-remmers de bloeddruk even goed,² maar welk effect hebben ze op de totale sterfte en de incidentie van cardio vasculaire accidenten? De richtlijnen van 2018 voor de behandeling van hypertensie stellen een vereenvoudigd schema voor, dat begint met een vast combinatiepreparaat, meer bepaald een ACE-remmer of een sartan plus een calciumantagonist of een diureticum in één enkele tablet, zo nodig, als de bloeddruk daarmee niet voldoende onder controle komt, gevolgd door een combinatie van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist plus een calciumantagonist en een diureticum in één tablet. Dat geeft de indruk dat ACEremmers en angiotensine II-receptorantagonisten door elkaar kunnen gebruikt worden. Die conclusie zou men ook kunnen trekken uit de richtlijnen van de International Society of Hypertension van 2020, waarin de letter 'A' zonder onderscheid verwijst naar een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist. De werkelijkheid is volgens Neil Poulter echter complexer. Niettegenstaande die vereenvoudiging mogen we toch niet vergeten dat de gunstige effecten van ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten in gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies niet altijd identiek waren in alle onderzochte populaties. Tussen 2009 en 2013 zijn er vier meta-analyses gepubliceerd die tot de conclusie zijn gekomen dat de sterfte meer daalt met een ACE-remmer dan met een angiotensine II-receptorantagonist. In de TRANSCEND-studie³ was de incidentie van optreden van een van de items van een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en ziekenhuisopname wegens hartfalen niet lager in de telmisartangroep dan in de placebogroep. Ondanks de verlaging van de bloeddruk met telmisartan was de frequentie van recidief van vasculair accident tijdens een periode van 2,5 jaar niet lager in de telmisartangroep dan in de placebogroep (PRoFESS-studie, p = 0,23). In de ROADMAP-studie met olmesartan was de numerieke sterfte zelfs hoger bij de patiënten met een vooraf bestaande hartziekte.⁴ Perindopril daarentegen verlaagde de incidentie van cerebrovasculair accident in vergelijking met de placebo in de studies PROGRESS en HYVET. Neil Poulter citeerde vervolgens 6 referenties van richtlijnen en meta-analyses die ACE-remmers verkiezen boven angiotensine II-receptorantagonisten, en herinnerde eraan dat we bij de behandeling van onze patiënten bij voorkeur geneesmiddelen moeten voorschrijven waarvan de werkzaamheid in wetenschappelijke studies aangetoond is. En tot slot zei hij dat we hypertensie beter moeten opsporen en controleren (figuur 1). Niet alle ACE-remmers zijn gelijk. We moeten de voorkeur geven aan ACE-remmers met een lange werkingsduur. Ramipril heeft een heel wat kortere werkingsduur. Hoest is een frequent symptoom, dat soms in de hand gewerkt wordt door ACE-remmers. Dat betekent daarom nog niet dat die behandeling gestaakt moet worden, ze redt immers levens. Volgens het wetenschappelijke bewijsmateriaal en de vele richtlijnen zijn ACE-remmers een eerstelijnstherapie vóór angiotensine II-receptorantagonisten om sterfgevallen en cardiovasculaire accidenten te voorkomen.

Thomas Vanassche besprak vervolgens het belang van bescherming van de bloedvaten, en die is niet alleen te danken aan een verlaging van de bloeddruk. ACE-remmers hebben waarschijnlijk een anti-ischemische werking. In geselecteerde patiëntengroepen en met name patiënten met een linkerventrikeldisfunctie al dan niet in de tijd samenvallend met een myocardinfarct zijn de anti-ischemische eigenschappen van ACE-remmers bewezen. Die laatste manifesteren zich pas laat na het starten van de behandeling, wat veeleer wijst op een structureel dan op een functioneel effect. Mogelijke onderliggende werkingsmechanismen zijn minder verwijding van het ventrikel, minder linkerventrikelhypertrofie, waardoor de zuurstofbehoefte van het myocard afneemt, eventueel een betere subendocardiale bloedtoevoer, vaatbeschermende eigenschappen, d.w.z. remming van atherosclerose en remodellering, een heilzaam effect op het fibrinolysesysteem en een betere werking van de vaatverwijdende stoffen die het endotheel afscheidt. Dat laatste is zeer waarschijnlijk het belangrijkste mechanisme van het anti-ischemische effect van ACE-remmers via accumulatie van bradykinines. Angiotensine II-receptorantagonisten hebben die eigenschappen niet (figuur 2). Zowel volgens de klinische ervaring als in klinische studies blijkt bradykinine een centrale rol te spelen bij de structurele en functionele cardiovasculaire effecten van ACEremmers. Dat geldt vooral voor de verbetering van de endotheeldisfunctie. Myocardischemie activeert het neurohormonale systeem, met vasoconstrictie als gevolg. Dat kan uitmonden in vasoconstrictie van zieke segmenten van de kransslagaders. De daaruit voortvloeiende endotheeldisfunctie vermindert de coronaire doorbloeding, verhoogt de systemische weerstand en de nabelasting en heeft dus negatieve invloed op de verhouding tussen de zuurstoftoevoer naar en de zuurstofbehoefte van het myocard. Dat ischemie-remmende mechanisme zou operationeel en klinisch belangrijk kunnen worden tijdens een lange perorale behandeling met ACE-remmers als de endotheelfunctie verbetert, en zou vervolgens kunnen beschermen tegen de vaatvernauwende effecten van neurohormonale activering.

Philippe van de Borne heeft tot slot de gunstige effecten van ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten bij de behandeling van ischemisch hartlijden tegen het licht gehouden. Meer dan 90 000 patiënten met een myocardinfarct hebben deelgenomen aan studies waarin ze een ACE-remmer of een placebo gekregen hebben. In drie studies werd de behandeling gestart meer dan 24 uur na het begin van de symptomen, namelijk de studies SAVE (captopril), AIRE (ramipril) en TRACE (trandolapril). Bij analyse van de samengevoegde resultaten van die studies verlaagden ACEremmers de sterfte over een periode van zes maanden met 26 %.5 Die studies zijn echter al lang geleden uitgevoerd, het betrof vooral patiënten met een ST-elevatiemyocardinfarct, en er zijn dan ook weinig gegevens over patiënten met een myocardinfarct zonder ST-elevatie. Bij de meeste patiënten werd geen percutane coronaire dilatatie uitgevoerd en een groot aantal patiënten heeft geen reperfusietherapie gekregen. De EUROPA-studie met perindopril⁶ werd uitgevoerd bij patiënten met een bewezen coronairlijden. 92 % van de patiënten kreeg een plaatjesremmer, 62 % een bètablokker en 58 % een vetverlagende behandeling. De incidentie van optreden van een van de items van het samengestelde eindpunt van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en gereanimeerde plotselinge dood was 24 % lager in de perindoprilgroep dan in de placebogroep. Daarna zijn studies gepubliceerd die het effect van angiotensine IIreceptorantagonisten hebben vergeleken met dat van ACE-remmers bij patiënten met coronairlijden. We citeren hier twee studies. De OPTIMAL-studie7 heeft losartan 50 mg/d vergeleken met captopril 3x50 mg/d. In die studie was de totale sterfte hoger in de losartangroep dan in de captoprilgroep, maar het verschil was niet statistisch significant (relatief risico 1,13, p = 0,07). De VALIANT-studie heeft valsartan in een maximale dosering van 2x 160 mg/d vergeleken met captopril in een maximale dosering van 3x 50 mg/d. De evolutie was in beide groepen vergelijkbaar. Het relatieve risico op cardiovasculaire sterfte met valsartan versus captopril was bijvoorbeeld 0,98.⁸

De vorsers van die studie waren waarschijnlijk bang dat valsartan numeriek iets minder goed zou zijn dan captopril zoals in de OPTIMAL-studie, en hadden daarom voorzien om eventueel statistische non-inferioriteitsstudies uit te voeren. In dat verband meldde Philippe van de Borne dat voorzichtigheid geboden is bij de interpretatie van non-inferioriteitsstudies.⁹ Als de therapietrouw in een studie laag is (wat niet het geval was in de VALIANT-studie), zal de waarschijnlijkheid van non-inferioriteit in vergelijking met een andere behandeling uiteraard stijgen. Bij non-inferioriteitsanalyses moeten de resultaten identiek zijn bij analyse volgens het principe van intentie tot behandelen en bij een per-protocolanalyse (als patiënten overschakelen op een andere behandelingsgroep, wordt het verschil tussen de groepen immers kleiner), wat wel degelijk het geval is geweest in de VALIANT-studie. Ook belangrijk om te vermelden zijn studies uitgevoerd in het 'reële leven'. Bij gebrek aan tijd is er maar één dergelijke studie vermeld geweest, meer bepaald een Canadese prospectieve studie, waarin meer dan 18 000 65-plussers met coronairlijden ge durende een jaar dezelfde ACEremmer hebben gekregen.¹⁰ In die studie had perindopril eenzelfde effect op de overleving als ramipril, de referentie- ACE-remmer, en was de overleving beter met perindopril dan met de andere ACE-remmers (lisinopril, enalapril, quinapril, fosinopril, captopril). Philippe van de Borne herinnerde er tot slot aan dat de richtlijnen van de wetenschappelijke verenigingen stellen dat geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem blokkeren, niet stopgezet mogen worden tijdens deze coronapandemie (figuur 3).

Referenties

1. Geldsetzer, P., Manne-Goehler, J., Marcus, M.E., Ebert, C., Zhumadilov, Z., Wesseh, C.S. et al. The state of hypertension care in 44 lowincome and middle-income countries: a crosssectional study of nationally representative individual-level data from 1·1 million adults. The Lancet, 2019, 394 (10199), 652-662.
2. Heran, B.S., Wong, M.M.W., Heran, I.K., Wright, J.M. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin receptor blockers for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev, 2008, 2008 (4), CD003822.
3. Yusuf, S., Teo, K., Anderson, C., Pogue, J., Dyal, L., Copland, I. et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. The Lancet, 2008, 372 (9644), 1174-1183.
4. Haller, H., Ito, S., Izzo Jr, J.L., Januszewicz, A., Katayama, S., Menne, J. et al. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2011, 364 (10), 907-917.
5. Flather, M.D., Yusuf, S., K&‌oslash;ber, L., Hall, A., Murray, G., Torp-Pedersen, C. et al. Longterm ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. The Lancet, 2000, 355 (9215), 1575-1581.
6. Fox, K.M. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). The Lancet, 2003, 362 (9386), 782-788.
7. Dickstein, K., Kjekshus, J. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. The Lancet, 2002, 360 (9335), 752-760.
8. Pfeffer, M.A., McMurray, J.J.V., Velazquez, E.J., Rouleau, J-L., K&‌oslash;ber, L., Maggioni, A.P. et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both, N Engl J Med, 2003, 349 (20), 1893-1906.
9. Walker, J. Non-inferiority statistics and equivalence studies. BJA Ed, 2019, 19 (8), 267-271.
10. Pilote, L., Abrahamowicz, M., Rodrigues, E., Eisenberg, M.J., Rahme, E. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann Intern Med, 2004, 141 (2), 102-112.