BSC-sessieverslag - sessie 13 - BWGCPR

Opsporing van diabetes bij patiënten met coronaire aandoeningen

In 2045 zal type 2-diabetes (T2D) wereldwijd 700 miljoen mensen treffen, wat betekent dat de prevalentie ervan de komende 30 jaar met meer dan 50 % zal toenemen.¹ Het latente stadium van DT2, glucose-intolerantie, gaat gepaard met een verhoging van de cardiovasculaire (CV) mortaliteit, en een vroege diagnose is dus belangrijk.² Dat benadrukte Lars Ryden (dienst Cardiologie, Karolinska- instituut, Zweden) bij het begin van deze sessie over nieuwigheden op het vlak van T2D bij patiënten met coronaire aandoeningen. Zijn uiteenzetting ging vooral over de opsporingsstrategieën voor T2D bij patiënten met een hoog CV-risico (bv. patiënten met coronaire aandoeningen). De opsporing van T2D voldoet aan alle voorwaarden van de Wereld gezondheidsorganisatie voor een efficiënte opsporingsstrategie.³ Diabetes is immers een vaak voorkomende aandoening die in het latente stadium opgespoord kan worden met toegankelijke diagnostische methoden (bv. FINDRISC-vragenlijst, nuchtere glucose (FPG), geglycosyleerd hemo globine (HbA1c), orale glucose tolerantietest (OGTT)), en waarvoor betaalbare behandelingen bestaan. De diagnose van T2D kan gesteld worden aan de hand van de volgende drempelwaarden: FFP ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) en/of een OGTT ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) en/of een HbA1c ≥ 6,5 % (48 mmol/mol).⁴

Die opsporing is nuttig en noodzakelijk als ze wordt uitgevoerd in een populatie met een risico op T2D (familiale voorgeschiedenis, obesitas, zittend leven enz.) en niet in de algemene populatie. Dat is gebleken uit de studie ADDITION-Denmark, die het ontstaan van cardiovasculaire ziekten (CVZ) volgde in een cohort van 2 miljoen individuen. Van hen had 18 % een vragenlijst ingevuld die het risico op T2D evalueert (FINDRISC) en bij die mensen werden ook bloedtests uitgevoerd (FPG en/of HbA1c en/of OGTT), en 1 553 vertoonde T2D. De rest van het cohort werd niet gescreend. De studie heeft geen verschil aangetoond tussen de twee groepen (gescreend vs. niet gescreend) met betrekking tot de opsporing van CVZ over een duur van 9,5 jaar.⁵ In een risicopopulatie daarentegen had de FINDRISC-vragenlijst (eenvoudige vragen naar de leeftijd, het gewicht, de lengte, behandelingen met antihypertensiva, lichaamsbeweging enz.) een gevoeligheid en specificiteit van bijna 80 % bij het voorspellen van het optreden van T2D op 10 jaar. Als de FINDRISC-score hoog was (≥ 15 punten; risico op T2D op 10 jaar > 30 %), wordt aanbevolen om een OGTT uit te voeren.⁶ In de EUROASPIRE IV-studie werd T2D opgespoord in een populatie met cardiovasculaire risicofactoren (CVRF - behandeling(en) voor hypertensie en/ of dyslipidemie) zonder bekende CVZ of dysglykemie (n = 2395 in 12 Europese landen). Bij 39 % van de proefpersonen werd een 'verborgen' hyperglykemie aangetroffen (evenals een glucose-intolerantie bij 20 % en een T2D bij 19 %). In die studie werd ook aangetoond welke screeningstests het nuttigst zijn. Aan de hand van HbA1c kon slechts 22 % van de gevallen opgespoord worden, en dat is dus geen goede screeningsmethode. Met het FPG en de OGTT, alleen of in combinatie, kon daarentegen meer dan 90 % van de gevallen opgespoord worden. Bovendien vertoonden de risicocategorieën van de FINDRISC een positieve correlatie met de diagnose van glucose-intolerantie en T2D.⁷ De screeningsstrategie die door de ESC aanbevolen wordt (2019) in een populatie met CVRF of een CVZ is dus als volgt: 1. Een combinatie van een bepaling van de HbA1c en de FPG, en een OGTT als die tests niet conclusief zijn (1A); en 2. De OGTT wordt gebruikt om de diagnose van glucose-intolerantie te stellen (figuur 1). In deze populatie met een risico op diabetes moet dus de voorkeur gegeven worden aan de OGTT, omdat die de meeste verborgen gevallen van diabetes detecteert, en de enige is waarmee glucose-intolerantie opgespoord kan worden.⁴ Dat laatste gaat duidelijk gepaard met een minder goede prognose na een myocardinfarct.⁸ Als de GRACE-score (die geen rekening houdt met de glykemie) aangepast wordt op basis van de resultaten van de OGTT, verbetert de predictieve waarde voor ernstige cardiovasculaire voorvallen (MACE) spectaculair. Desondanks wordt verborgen hyperglykemie nog onvoldoende opgespoord bij patiënten met een coronaire aandoening.⁹

Als afsluiting van deze uiteenzetting werd een eenvoudig algoritme (figuur 1) voorgesteld om hyperglykemie op te sporen: 1. In een populatie met een laag risico: het verdient aanbeveling om de FINDRISC-score te bepalen; als die hoog is, moet de FPG bepaald worden en/of moet er een OGTT uitgevoerd worden; 2. In een hoogrisicopopulatie: er moet meteen een OGTT uitgevoerd worden; als de diagnose van diabetes gesteld wordt, is het wenselijk om die te behandelen volgens de internationale aanbevelingen.¹⁰

Behandeling van dyslipidemie bij diabetespatiënten met een coronaire aandoening

In de tweede presentatie besprak François Mach (dienst Cardiologie, Hôpitaux Universitaires de Genève, Zwitserland) de behandeling van hypercholesterolemie bij diabetespatiënten met een coronaire aandoening. Er bestaat een lineair verband tussen de LDL-C en CVZ, en er is geen drempelwaarde van de LDL-C waaronder het risico op mortaliteit toeneemt, in tegenstelling tot wat we met de bloeddruk zien (J-vormige curve). Dat is vastgesteld aan de hand van de PCSK9-remmers (PCSK9-i), die de LDL-C-spiegel sterk verlagen, en bij mensen die van nature een lage LDL-C-spiegel hebben. 11 De duur van de blootstelling aan de LDL-C is even belangrijk als zijn absolute waarde: hoe langer de blootstelling, hoe hoger het risico (dit is het concept van de drempelwaarde voor cumulatieve blootstelling van de LDL-C) (figuur 2). Het is dus belangrijk om de LDL-C te bepalen, zodat die zo vroeg mogelijk in het volwassen leven verlaagd kan worden (met een aanpassing van de levensstijl en met medicamenteuze behandelingen, afhankelijk van de situatie).^{12, 13}

De verbetering van de behandeling van T2D heeft de incidentie van de CV complicaties die ermee gepaard gaan sterk verlaagd, maar die blijven bestaan als gevolg van de constante toename van de prevalentie van diabetes wereldwijd.¹⁴ Na de leeftijd van 65 jaar is de met T2D samenhangende mortaliteit vooral (68 %) van CV oorsprong (vooral myocardinfarct en cerebrovasculair accident).¹⁵ Ondanks de recente verbetering van de behandelingen blijft de levensverwachting van diabetespatiënten lager dan die in de algemene bevolking (6 jaar lager bij T2D zonder complicaties en 12 tot 15 jaar lager bij T2D met complicaties). Helaas is de behandeling van T2D verre van optimaal, want minder dan 60 % van de patiënten bereikt de streefwaarden voor de LDL-C en amper 20 % bereikt de streefwaarde voor zowel de bloeddruk, de HbA1c als de lipiden. De medicamenteuze behandeling bij T2D berust op statines en antihypertensiva, die een belangrijke rol spelen bij het verlagen van MACE. Acetylsalicylzuur verlaagt het CV risico in de secundaire preventie en glykemieverlagende middelen verminderen de micro- en macrovasculaire complicaties in belangrijke mate.¹⁶

De cardioprotectieve eigenschappen van statines zijn vergelijkbaar bij patiënten met en zonder T2D, zelfs in een geriatrische populatie. Ze leiden niet tot een verhoging van het risico op cognitieve stoornissen, bloeding, levertoxiciteit of kanker, maar kunnen wel spierpijn veroorzaken die over het algemeen niet ernstig is.¹⁷ In de IMPROVE-IT-studie bleek toevoeging van ezetimibe aan simvastatine het aantal gevallen van MACE te verlagen. Bovendien werd in een substudie van IMPROVE-IT aangetoond dat ezetimibe de incidentie van MACE beter verlaagde bij patiënten met dan bij patiënten zonder T2D, en dat ongeacht de leeftijdsklasse.18 In de FOURIER-studie verlaagde toevoeging van evolocumab (een PCSK9-i) aan een statine de incidentie van MACE en de LDL-C met een mediaan van 30 mg/ dl (0,78 mmol/l). Die laatste effecten waren zelfs sterker bij diabetespatiënten. Opmerkelijk is dat evolocumab het aantal diagnoses van T2D niet verhoogde in deze studie.¹⁹ Volgens de laatste aanbevelingen van de ESC (2019) voor de behandeling van diabetespatiënten met CVZ hebben de meeste diabetespatiënten na de leeftijd van 50 jaar een hoog tot erg hoog CV risico. Dat betekent dat ze een lipidenverlagend middel nodig hebben om de therapeutische streefwaarde te bereiken (een verlaging van de LDL-C met minstens 50 % ten opzichte van de beginwaarde met een streefwaarde voor de LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) bij patiënten met een hoog risico en < 55 mg/dl (1,4 mmol/l) bij patiënten met een zeer hoog risico). In eerste instantie moet geprobeerd worden om die streefwaarden te bereiken met een statine in de maximale dosis die nog verdragen wordt (figuur 1), en als de streefwaarde niet bereikt wordt, moet daar ezetimibe aan toegevoegd worden (figuur 2). Bij een zeer hoog CV risico, en als de LDL-C te hoog blijft ondanks de combinatie van een statine in de maximale dosis en ezetimibe, of als de patiënt geen statines verdraagt, wordt een PCSK9-i aanbevolen (figuur 1). Een middelmatige dosis van een statine verlaagt de LDL-C met gemiddeld 30 %, en de combinatie van een PCSK9-remmer met een statine in maximale dosis en ezetimibe leidt tot een daling van 85 %.⁴ François Mach concludeerde dat er snel een lipidenverlagend middel opgestart moet worden (een vermindering van de tijd en de concentratie van de 'lipidenblootstelling' vermindert de vorming van atheroomplaten), en dat de aanbevolen streefwaarden voor de LDL-C bereikt moeten worden met een intensieve behandeling, die indien nodig bestaat uit een combinatie van meerdere geneesmiddelen (statine ± ezetimibe ± PCSK9-remmer).

Nieuwe behandelingen voor diabetes bij patiënten met coronaire aandoeningen

Chantal Mathieu (dienst Endocrinologie - Katholieke Universiteit Leuven - België) besprak in haar uiteenzetting de werkzaamheid van de GLP-1-receptoragonisten (GLP-1-A's) en de SGLT2-remmers bij CVZ, hartfalen (HF) of chronische nierinsufficiëntie (CNI). Meerdere grote gerandomiseerde, gecontroleerde studies (RCT's) hebben duidelijk aangetoond dat die nieuwe verbindingen gunstige effecten hebben bij diabetespatiënten in die indicaties, en dat ongeacht de HbA1c-waarde. In het geval van een CVZ zal de keuze op een GLP-1-A vallen (bv. exenatide, liraglutide, dulaglutide, semaglutide). In het geval van HF (en vooral als de LVEF < 45 % is) en/of CNI (specifiek als de GFR tussen 30 en 60 ml/ min. 1,73 m² ligt), zal de voorkeur uitgaan naar een SGLT2-remmer (bv. canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine) in plaats van naar een GLP-1-A.²⁰

Een meta-analyse van alle RCT's die uitgevoerd werden naar GLP-1-A's toont aan dat in het geval van een CVZ (> 70 % van de patiënten die in die RCT's opgenomen werden, met uitzondering van de REWIND-studie, waarin dat slechts 32 % van de patiënten betrof) GLP-1-A's leiden tot een zeer significante verlaging van: MACE met 12 %, de CV mortaliteit met 12 %, myocardinfarct met 9 % en cerebrovasculair accident met 16 %. Hoewel GLP-1-A's ook werkzaam blijken bij HF en CNI is die werkzaamheid minder duidelijk aangetoond en moet die nog verder onderzocht worden in die omstandigheden. ²¹ Ook in de RCT's naar SGLT2-remmers (bv., EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58 en VERTIS CV) hadden de meeste (60 tot 100 %) patiënten een bewezen CVZ (met uitzondering van de DECLARE-TIMI 58-studie (40 %)), en had 10 tot 20 % van de patiënten een voorgeschiedenis van HF en 20 % een GFR < 60 ml/min./1,73 m². Alleen empagliflozine (EMPA-REG OUTCOMES), en in mindere mate canagliflozine (CANVAS), verlaagden de MACE en de CV mortaliteit, de andere SGLT2-remmers hadden geen effect op die parameters. Dat verklaart waarom de voorkeur gegeven wordt aan GLP-1-A's boven SGLT2-remmers in het geval van CVZ. In alle RCT's met een SGLT2-remmer daalde het risico op ziekenhuisopname voor HF echter met meer dan 30 %. Recenter werd in de studies CREDENCE (canagliflozine) en SCORED (sotagliflozine) bij kwetsbare patiënten met T2D en CNI een afname van de MACE en van het risico op ziekenhuisopname wegens HF gezien, maar niet van de CV mortaliteit. Tot slot werd ook in de SOLOIST-studie (RCT naar sotagliflozine bij patiënten met T2D die in het ziekenhuis worden opgenomen voor HF) een daling van het risico op een nieuwe ziekenhuisopname wegens HF waargenomen. Uit al die RCT's is ook een gunstig effect op de progressie van de CNI gebleken verlaging van het risico met gemiddeld 40 %). Dat verklaart waarom de wetenschappelijke verenigingen voor endocrinologie, cardiologie en nefrologie in 2021 aanbevelen om die nieuwe behandelingen te gebruiken bij patiënten met CVZ (of een hoog risico op CVZ), HF of CNI, en dat ongeacht de HbA1c-waarde. Die erg gunstige resultaten hebben ertoe geleid dat er ook onderzoek gedaan wordt naar SGLT2-remmers buiten de indicatie van T2D, bij patiënten met HF (bv. dapagliflozine in DAPA-HF en empagliflozine in EMPEROR). De resultaten spreken voor zich, want ongeacht de aanwezigheid van T2D verlagen die twee SGLT2- remmers het samengestelde risico op CV overlijden en ziekenhuisopname voor HF met 25 %. Tot slot verlaagde dapagliflozine in DAPA-CKD drastisch (39 %) het samengestelde risico op verergering van CNI (daling van de GRF met ≥ 50 %), terminale nierinsufficiëntie en de CV of renale mortaliteit bij patiënten met CNI (met of zonder T2D).²² In België worden SGLT2-remmers nog niet terugbetaald als de GFR lager is dan 60 ml/min./1,73 m², maar binnenkort (2021) zou die grens voor terugbetaling verlaagd moeten worden naar 30 ml/min./1,73 m².

We kunnen dus concluderen dat de RCT's naar GLP-1-A's en SGLT2-remmers bij CVZ en/of HF en/of CNI die verbindingen op de voorgrond geplaatst hebben bij diabetespatiënten. De grote wetenschappelijke verenigingen bevelen aan om ze snel toe te passen in die indicaties.

Referenties

1. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas - 9th Edition 2019. http://www.diabetesatlas.org.
2. Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar, N., Gao, P., Seshasai, S.R., Gobin, R., Kaptoge, S., Di Angelantonio, E. et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. The Lancet, 2010, 375 (9733), 2215-2222.
3. Wilson, J.M.G., Jungner, G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: World Health Organization, 1968.
4. Cosentino, F. et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J, 2020, 41 (2), 255-323.
5. Simmons, R.K., Griffin, S.J., Lauritzen, T. et al. Effect of screening for type 2 diabetes on risk of cardiovascular disease and mortality: a controlled trial among 139,075 individuals diagnosed with diabetes in Denmark between 2001 and 2009. Diabetologia, 2017, 60 (11), 2192-2199.
6. Lindström, J., Tuomilehto, J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care, 2003, 26 (3), 725-731.
7. Shahim, B., Gyberg, V., De Bacquer, D., Kotseva, K., De Backer, G., Schnell, O. et al. Undetected dysglycaemia common in primary care patients treated for hypertension and/or dyslipidaemia: on the need for a screening strategy in clinical practice. A report from EUROASPIRE IV a registry from the EuroObservational Research Programme of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Diabetol, 2018, 17 (1), 21.
8. George, A., Bhatia, R.T., Buchanan, G.L., Whiteside, A., Moisey, R.S., Beer, S.F. et al. Impaired Glucose Tolerance or Newly Diagnosed Diabetes Mellitus Diagnosed during Admission Adversely Affects Prognosis after Myocardial Infarction: An Observational Study. PLoS One, 2015, 10 (11), e0142045.
9. Chattopadhyay, S., George, A., John, J., Sathyapalan, T. Adjustment of the GRACE score by 2-hour post-load glucose improves prediction of long-term major adverse cardiac events in acute coronary syndrome in patients without known diabetes. Eur Heart J, 2018, 39 (29), 2740-2745.
10. Rydén, L., Shahim, B., Standl. E. On the prognostic value of post-load glucose in patients with coronary artery disease. Eur Heart J, 2019, 39 (29), 2746-2748.
11. Schwartz, G.G., Steg, P.G., Szarek, M., Bhatt, D.L., Bittner, V.A., Diaz, R., Edelberg, J.M. et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med, 2018, 379 (22), 2097-2107.
12. Ference, B.A., Ginsberg, H.N., Graham, I., Ray, K.K., Packard, C.J., Bruckert, E. et al. Lowdensity lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J, 2017, 38 (32), 2459-2472.
13. Ference, B.A., Graham, I., Tokgozoglu, L., Catapano, A.L. Impact of Lipids on Cardiovascular Health: JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol, 2018, 72 (10), 1141- 1156.
14. Gregg, E.W., Li, Y., Wang, J., Burrows, N.R., Ali, M.K., Rolka, D. et al. Changes in diabetesrelated complications in the United States, 1990-2010. N Engl J Med, 2014, 370 (16), 1514-1523.
15. Tancredi, M., Rosengren, A., Svensson, A.M., Kosiborod, M., Pivodic, A., Gudbjörnsdottir, S. et al. Excess Mortality among Persons with Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015, 373 (18), 1720-1732.
16. Leon, B.M., Maddox, T.M. Diabetes and cardiovascular disease: Epidemiology, biological mechanisms, treatment recommendations and future research. World J Diabetes, 2015, 6 (13), 1246-1258.
17. Adhyaru, B.B., Jacobson, T.A. Safety and efficacy of statin therapy. Nat Rev Cardiol, 2018, 15 (12), 757-769.
18. Giugliano, R.P., Cannon, C.P., Blazing, M.A., Nicolau, J.C., Corbalán, R., Špinar, J. et al. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation, 2018, 137 (15), 1571-1582.
19. Sabatine, M.S., Leiter, L.A., Wiviott, S.D., Giugliano, R.P., Deedwania, P., De Ferrari, G.M. et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of newonset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017, 5 (12), 941-950.
20. Buse, J.B., Wexler, D.J., Tsapas, A., Rossing, P., Mingrone, G., Mathieu, C. et al. 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2020, 63 (2), 221-228.
21. Kristensen, S.L., R&‌oslash;rth, R., Jhund, P.S., Docherty, K.F., Sattar, N., Preiss, D. et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7 (10), 776-785.
22. Giugliano, D., Longo, M., Scappaticcio, L., Caruso, P., Esposito, K. Sodium-glucose transporter-2 inhibitors for prevention and treatment of cardiorenal complications of type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol, 2021, 20 (1), 17.