Diabetes was het centrale thema op het jaarlijkse congres van de Belgian Society of Cardiology in februari 2021. We zijn niet zomaar leentjebuur gaan spelen door een gebrek aan inspiratie bij het samenstellen van het programma. Neen integendeel, diabetes is een aandoening en risicofactor waarmee we in onze praktijk als cardioloog dagelijks worden geconfronteerd.

Vooreerst is de wereldwijde prevalentie van diabetes de afgelopen decennia duidelijk toegenomen van 4,5 % van de volwassen wereldbevolking in 1980 tot 8,5 % in 2014¹. In een prospectie van de International Diabetes Federation (IDF) wordt een verdere toename verwacht met 45 % in 2045, voornamelijk door een toename in Azië, Afrika en Zuid-Amerika, maar ook in Europa en Noord-Amerika². Dit loopt samen met de toenemende prevalentie van obesitas en een verminderde fysieke activiteit¹. 90-95 % van de patiënten vertonen een type 2-diabetes (T2D), terwijl ook bij jongeren de prevalentie van T2D toeneemt^3,4.

Diabetes is bovendien het schoolvoorbeeld van een systeemziekte, met impact op zeer uiteenlopende systemen van zenuwen tot nieren, maar het is ook een belangrijke risicofactor voor het ontstaan van een cardiovasculaire ziekte. De onderliggende fysiopathologische mechanismen werden intussen ontrafeld, waarbij hyperglykemie, insulineresistentie en een overmaat aan vrije vetzuren aanleiding geven tot een toegenomen oxidatieve stress en een disfunctie van het proteïne kinase C signaaltransductiesysteem, wat uiteindelijk aanleiding geeft tot vasculaire inflammatie, vasoconstrictie, trombose en atherogenese³. De link met coronair en perifeer vaatlijden is dan ook snel gelegd. Toch kan evenzeer een link gemaakt worden met hartfalen, zowel naar HFrRF als HFpEF⁵. Tenslotte werd meer recent ook duidelijk dat cardiometabole afwijkingen, waaronder diabetes, geen onbelangrijke risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van boezemfibrilleren⁶.

De taak voor ons als cardiologen is dan ook duidelijk: oog hebben voor een correcte diagnosestelling, de verwikkelingen op cardiaal vlak aanpakken, maar evenzeer aandacht houden en ervaring opbouwen in de behandeling van diabetes met focus op de preventie van verwikkelingen van diabetes. Het parcours dat we lopen, lijkt hier als twee druppels water op wat zich enkele jaren terug voordeed op het vlak van de aanpak van hyperlipemie.

Uit de opeenvolgende EUROASPIRE-surveys omtrent coronair lijden (een eerste of een recurrent myocardinfarct, CABG, electieve of urgente PCI) en waarin ook een Belgische patiëntencohorte is opgenomen, weten we dat de prevalentie van diabetes in de Belgische cohorte 21 % bedraagt, en die van obesitas (BMI > 30) 38 %⁷. Bij de screening naar dysglykemie in de EUROASPIRE IV-survey werd bij 29 % van de patiënten een nieuwe diagnose van diabetes gesteld. In deze survey werd voor het stellen van de diagnose zowel gebruik gemaakt van een nuchtere glykemie, een glykemiebepaling 2 uur na een glucosebelasting, als een bepaling van het HbA1c. De diagnostische waarde lag duidelijk het hoogst voor een orale glucosetolerantietest (OGTT (meting nuchtere glykemie + 2 uur na glucosebelasting)) waardoor 96 % van de patiënten met een nieuwe diagnose van diabetes werden opgepikt, terwijl het alleen meten van een nuchtere glykemie of een HbA1c-bepaling respectievelijk slechts 75 % en 17 % van de patiënten oppikten. Door een bepaling van het HbA1c alleen missen we dus heel wat patiënten⁸.

Een adequate aanpak van diabetes is ten stelligste aangewezen, en dit niet alleen om een betere controle van diabetes te bekomen, maar ook, en vooral, om cardiovasculaire verwikkelingen te voorkomen. De basisbehandeling blijft nog steeds een levensstijlaanpassing en het opstarten van metformine⁹ ook bij patiënten met cardiovasculaire ziekte. Intussen trad evenwel een grote evolutie op bij de behandeling van type 2-diabetes. Bovendien hebben zowel de FDA als de EMA naar aanleiding van het observeren van cardiovasculaire verwikkelingen bij de introductie van thiazolidines (en meer specifiek de observatie van een toename van het aantal hospitalisaties wegens hartfalen bij gebruik van rosiglitazone)¹⁰, gesteld dat bij de introductie van nieuwe farmaca voor de behandeling van type 2-diabetes langetermijnstudies omtrent cardiovasculaire outcome noodzakelijk zijn. Het laatste decennium werden intussen drie nieuwe klassen farmaca geïntroduceerd: DPP4i (gliptines), GLP1 RA (incretines) en SGLT2i (gliflozines) voor de behandeling van type 2-diabetes in 17 cardiovasculaire outcome trials, waarin steeds een non-inferiority op het vlak van cardiovasculaire veiligheid werd bewezen, maar waarbij bovendien zowel met GLP1-receptoragonisten (GLP1 RA) als met SGLT2i een cardiovasculaire benefit werd aangetoond, onafhankelijk van het glucoseverlagende effect^10,11.

GLP1 RA hebben een positieve impact op de cardiovasculaire outcome via een gunstige beïnvloeding van het cardiovasculair risicoprofiel (gewichtsreductie, bloeddrukverlagend effect en een verbetering van het lipidenprofiel). Er is een aangetoond anti-inflammatoir en anti-atherosclerotisch effect¹¹. Zowel met liraglutide (LEADER-trial), semaglutide (CANVAS- en PIONEER-trial), lixisenatide (ELIXA-trial), exenatide (EXSCEL-trial), albiglutide (HARMONY OUTCOMES-trial), dulaglutide (REWIND-trial) werd een significante reductie in MACE aangetoond na 2-3 jaar behandeling in vergelijking met placebo. Dit werd intussen ook bevestigd in een meta-analyse van alle gepubliceerde trials met GLP1-receptoragonisten¹¹.

Outcome trials met vier verschillende SGLT2i: empagliflozine (EMPA-REG OUTCOME), canagliflozine (CANVAS-program), dapagliflozine (DECLARE-TIMI58-trial), ertugliflozine (VERTIS CV-trial) toonden intussen ook een duidelijke cardiovasculaire benefit. In een recente meta-analyse van de cardiovasculaire outcome trials met SGLT2i werd zowel een significante reductie in de hazard ratio voor de time to first MACE aangetoond, als voor hospitalisatie wegens hartfalen¹¹. Toch was het duidelijk dat de winst in MACE eerder beperkt was, en enkel berust op de trials met empagliflozine of canagliflozine. Het dominante effect van SGLT2i berust dan ook op een reductie in hospitalisatie wegens hartfalen, wat consistent was in alle individuele studies. Deze observatie vormde de basis om het gebruik van SGLT2i uit te testen in een specifieke hartfalenpopulatie met of zonder onderliggende type 2-diabetes. Twee trials werden intussen gepubliceerd, respectievelijk met dapagliflozine (DAPA-HF) en empagliflozine (EMPEROR- Reduced), en tonen een significante reductie in het primaire eindpunt (cardiovasculaire dood of hospitalisatie wegens hartfalen) voornamelijk gestuurd door de reductie in hospitalisatie wegens hartfalen. Hoewel SGLT2i oorspronkelijk ontwikkeld werd om de glykemie te verlagen, zal de toepassing breder worden. Bovendien is het effect bij hartfalen meer dan een louter diuretisch en natriuretisch effect, en zijn er ook duidelijke aanwijzingen voor een gunstig effect op remodelling, fibrose, en microvasculaire disfunctie11. Dit vormt dan ook de basis om het gebruik van SGLT2i te beschouwen als de vierde pijler bij de behandeling van hartfalen naast het gebruik van inhibitoren van het RAAS, bètablokkers en mineralocorticoïdereceptorantagonisten.

Kennis van en omgaan met het gebruik van GLP1-receptoragonisten en SGLT2i, maar ook type 2-diabetes als aandoening en risicofactor behoren dan ook ongetwijfeld tot de basisvaardigheden van de cardioloog van morgen.

Referenties

1. Global Report on Diabetes. World Health Organization. Diabetes Fact Sheet, 2016. ISBN 978 92 4 156525 7.
2. International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas. 8th Edition Brussels, 2017. http://www.diabetesatlas.org
3. Henning, R.J. Type-2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Future Cardiol, 2018, (14) 6, 491-509.
4. Glovaci, D., Fan, W., Wong, N.D. Epidemiology of Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease. Curr Cardiol Rep, 2019, 21 (4), 21.
5. Seferovic, P., Paulus, W. Clinical diabetic cardiomyopathy: a two-faced disease with restrictive and dilated phenotypes. Eur Heart J, 2015, 36 (27), 1718-1727.
6. Hindricks, G. et al., ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation. Eur Heart J, 2021, 42 (5), 373-498.
7. De Smedt, D., De Sutter, J., De Pauw, M., Vandekerckhove, H., Trouerbach, J., De Backer, G. et al. Lifestyle behaviour and risk factor control in coronary patients: Belgian results from the cross-sectional EUROASPIRE surveys. Acta Cardiologica, 2018, 74 (1), 21-27. doi: 10.1080/00015385.2018.1438092.
8. Gyberg, V., De Bacquer, D., Kotseva, K., De Backer, G., Schnell, O., Sundvall, J. et al. Screening for dysglycemia in patients with coronary artery disease as reflected by fasting glucose, oral glucose tolerance test, and HbA1c: a report from EUROASPIRE V - a survey from the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2015, 36 (19), 1171-1176.
9. Cosentino, F. et al., ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular disease developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J, 2020, 41 (2), 255-323.
10. Gulsin, G.S., Graham-Brown, M.P.M., Davies, M.J., McCann, G.P. Emerging glucoselowering therapies: a guide for cardiologists. Heart, 2020, 106 (1), 18-23.
11. Shanmugasundaram, M., Exequiel Pineda, J.R., Murugapandian, S. Glucose-lowering medications and Cardiovascular Outcomes. Curr Cardio Rep, 2021, 23 (4), 24.