ESC-congres 2020

Verslag hotlinesessie

Een van de hoogtepunten van het ESC-congres 2020 was ongetwijfeld de voorstelling van de EXPLORER-HCM-studie, waarin de resultaten van mavacamten bij patiënten met symptomatische hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (HOCM) worden beschreven. mavacamten is een 'first-in class' cardiale myosine-inhibitor, gericht tegen actine-myosine kruisbinding. Het vermindert myocardiale contractiliteit en heeft zodoende een gunstig effect op myocardiale energiehuishouding.

De EXPLORER-HCM-studie is een multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie met inclusie van HOCM-patiënten met een LVOT-gradiënt ≥ 50 mmHg en symptomen van NYHA-klasse II-III. De bestaande behandeling van LVOT-obstructie was toegestaan, met uitzondering van disopyramide (vanwege risico op QT-verlenging). Patiënten werden na randomisatie behandeld met mavacamten (met een startdosis van 5 mg) of placebo volgens een 1:1-design gedurende 30 weken. Het primaire eindpunt bestond vooral uit een functionele evaluatie en werd als volgt gedefinieerd:

• ofwel verbetering van piek VO2 met min. 1,5 ml/kg/min én verbetering met tenminste 1 NYHA-klasse;
• ofwel verbetering van piek VO2 met min. 3 ml/kg/min én geen verergering in NYHA-klasse.

Secundaire eindpunten omvatten o.a. LVOT-gradiënt na inspanning, piek VO2, NYHA-klasse en QoL-evaluatie.

In totaal werden 251 patiënten geïncludeerd, met een gemiddelde leeftijd van 58,5 jaar, een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van 74 % en eerder milde symptomen (71-74 % NYHA-klasse II). Er waren meer vrouwen in de mavacamtengroep en meer patiënten met VKF in de placebogroep. Nagenoeg alle patiënten werden al behandeld met een bètablokker of non-dihydropyridine calciumantagonist. Zowel in de mavacamtengroep als in de placebogroep bedroeg de maximale wanddikte van het linkerventrikel gemiddeld 20 mmHg met een LVOT-gradiënt in rust van respectievelijk 52 mmHg en 51 mmHg.

Het primaire eindpunt werd in significante mate meer bereikt in de mavacamtengroep in vergelijking met de placebogroep (37 % van patiënten versus 17 %, + 19,4 %, 95 % CI 8,7-30,1, p = 0,0005, tabel 1). Ook voor alle secundaire eindpunten was de respons met mavacamten duidelijk beter dan met placebo (p < 0,0001). Subgroepanalyse toonde aan dat het voordeel van mavacamten aanwezig was ongeacht leeftijd, geslacht, NT-proBNP, genotype etc. Bovendien werd in 27 % van patiënten in de mavacamtengroep een 'complete respons' bereikt, gedefinieerd als NYHA-klasse I én daling van alle LVOT-gradiënten < 30 mmHg (rust, na inspanning, valsalvamethode) t.o.v. 1 % in placebogroep.

Wat de veiligheid van de behandeling betreft, werden 11 ernstige neveneffecten gemeld in 10 patiënten (8 %) van de mavacamtengroep versus 20 in 11 patiënten (9 %) in de placebogroep (tabel 2). Deze bijwerkingen omvatten o.a. atriumfibrillatie (2 %), syncope (2 %) en stresscardiomyopathie (2 %). Slechts 2 patiënten in de mavacamtengroep moesten de behandeling vroegtijdig stoppen vanwege syncope en atriumfibrillatie. In 5 patiënten (3 van de mavacamtengroep, 2 van de placebogroep) werd de behandeling tijdelijk onderbroken vanwege een daling van LVEF < 50 %. Nog eens 4 patiënten in de mavacamtengroep hadden een LVEF < 50 % bij het einde van de 30 weken behandelingsperiode: in 3 patiënten herstelde de LV-functie na stopzetting van de behandeling (washout-periode van 8 weken). Bij de 4e patiënt werd de daling in LVEF beschouwd als het gevolg van een procedurele complicatie na VKF-ablatie. In 6 patiënten (3 van de mavacamtengroep, 3 van de placebogroep) was een tijdelijke onderbreking van behandeling vereist vanwege QTc-wijziging.

Prof. Iacopo Olivotto concludeerde met de boodschap dat mavacamten efficiëntie heeft bewezen bij patiënten met symptomatische HOCM. Naast een statistisch significant effect op alle primaire en secundaire eindpunten was er ook een belangrijke invloed op de LVOT-gradiënt, zowel in rust als na inspanning (figuur 1): 74 % van de patiënten vertoonde een daling van de LVOT-gradiënt tot onder de drempel die momenteel geldt als criterium voor heelkunde (50 mmHg), en bij 56 % kon zelfs geen obstructie meer worden aangetoond. De symptomatologie (NYHA-klasse) en de inspanningscapaciteit verbeterden merkbaar met bovendien een duidelijke daling van cardiale biomarkers. Al deze effecten werden vastgesteld bij een achtergrond van een gunstig veiligheidsprofiel, vergelijkbaar met placebo.

Prof. Franco Cecchi heeft de resultaten van de EXPLORER-HCM-studie verder becommentarieerd. Hij vatte deze als volgt samen:

• LVOT-gradiënt na inspanning < 50 mmHg werd bereikt in 74 % van patiënten
• Volledige eliminatie van de LVOT-obstructie (zowel in rust als na inspanning en valsalvamethode) werd bereikt in 57 % (1 op 2) en in 27 % (1 op 4) in combinatie met NYHA-klasse I status
• Het gecombineerde eindpunt van verbetering in VO2 en NYHA-klasse:
• ≥ 1,5 ml/kg/min en NYHA-klasse ≥ verbetering OF ≥3 ml/kg/min zonder verergering in NYHA-klasse werd bereikt bij 37 % van de patiënten (1 op 3) en
• ≥ 3 ml/kg/min en NYHA-klasse ≥ 1 verbetering werd bereikt bij 20 % van de patiënten (1 op 5)

Hij wees er terecht op dat de respons aangaande het primaire eindpunt (verbetering NYHA-klasse en inspanningscapaciteit) minder spectaculair is dan het effect op de LVOT-obstructie, wat volgens hem grotendeels kan verklaard worden door achtergrond van behandeling met bètablokkade (respectievelijk in 76 % en 74 % van de patiënten in de mavacamten- en placebogroep). Inzake nevenwerkingen wordt een voorzichtige dosis optitratie aanbevolen met vooral aandacht voor LVEF, aangezien 7 patiënten in de mavacamtengroep een afname van LV-contractiliteit vertoonden (tot < 50 %), weliswaar met recuperatie na het (al dan niet tijdelijk) stopzetten van behandeling. Gezien de relatieve ondervertegenwoordiging van jonge patiënten (< 50 jaar) meent prof. Cecchi dat er in de toekomst een mogelijke plaats is voor mavacamten als geneesmiddel van eerste keuze voor de behandeling van symptomatische HOCM bij ouderen.

Uiteindelijk heeft Prof. Olivotto nog enkele vragen uit het publiek beantwoord, hieronder de meest relevante:

• 'Is het tijd om toe te geven dat bètablokkers vaak niet werken?' Bètablokkers lijken inderdaad meer slecht dan goed te doen, zeker als je de nevenwerkingen en de performantie bij spiro-ergometrie in beschouwing neemt. Op basis van deze observatie werd beslist om in de langetermijnextensiestudie (momenteel nog lopende om verdere veiligheid te beoordelen) artsen toe te laten de behandeling met bètablokkade af te bouwen en te stoppen.
• 'Verwacht je dat mavacamten in de toekomst een plaats zal hebben als monotherapie?' Vermoedelijk wel als behandeling van LVOT-obstructie, al is de reductie in hartfrequentie door bètablokkers bij deze patiënten soms ook wel voordelig.
• 'Een van de belangrijke problemen in HOCM is het risico op plotse dood. De duur van deze studie is wellicht te kort om hier een uitspraak over te doen. Wat verwacht je?' Niettegenstaande dat de aanwezigheid van een LVOT-obstructie het risico op plotse dood substantieel verhoogt, is nog steeds niet bewezen dat daling van de LVOT-gradiënt resulteert in een daling van het risico op plotse dood. Hierover zijn meer data nodig. Het voordeel van Mavacamten kan schuilen in het moleculaire aangrijpingspunt met mogelijke factor 'EP remodeling'. In de EXPLORER- HCM-studie werd over een termijn van 30 weken weliswaar geen verschil gezien tussen prevalentie van VT en non-sustained VT in de mavacamtengroep t.o.v. de placebogroep.'

We kunnen algemeen besluiten dat de EXPLORER-HCM-studie tot nog toe de grootste gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie is bij patiënten met een symptomatische HOCM. Behandeling met mavacamten leidde tot een verbetering van de symptomatologie en de inspanningscapaciteit met bovendien een aanzienlijke afname van de LVOTobstructie, des te indrukwekkender als men in acht neemt dat 92 % van patiënten al werd behandeld met een bètablokker of non-dihydropyridine-calciumantagonist. ² Het eerder bescheiden effect op de piek VO2 (+ 1,4 ml/kg/ min) blijft enigszins moeilijk te verklaren. De auteurs van de studie wijten dit vooral aan de hartfrequentie-limiterende invloed van de bètablokkade en staven hun theorie door te benadrukken dat de verbetering in piek VO2 beperkter was in patiënten met een bètablokkerbehandeling dan in deze zonder. Helaas werden exacte cijfers hieromtrent niet getoond. Uit eerdere data van o.a. de HF-ACTION- trial weten we alleszins dat zelfs na revalidatie de toename in de piek VO2 in een populatie van patiënten met chronisch hartfalen eerder beperkt is (+ 0,6 ml/kg/min na 3 maanden).³ Specifiek bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie werden in 2017 gegevens gepubliceerd waarbij de toename in de piek VO2 na 16 weken 'matige intensiteit'-revalidatie 1,35 ml/kg/min bedroeg.⁴ Deze gegevens in acht genomen, kan men dus stellen dat het effect van mavacamten op inspanningscapaciteit in HOCM vergelijkbaar is met het doorlopen van een revalidatieprogramma.

Andere aandachtspunten voor verder onderzoek zijn o.a. het effect van mavacamten bij jongere patiënten (< 50 jaar) en niet-blanken, twee groepen die in de EXPLORER-HCM-studie enigszins ondervertegenwoordigd waren; de combinatie met disopyramide (gold als exclusiecriterium); het effect bij patiënten met symptomen van de NYHA-klasse IV; en de mogelijkheid tot uitstel van septale reductietherapie. Dat laatste wordt momenteel onderzocht in de VALORHCM- studie.

Referenties

1. Olivotto I., Oreziak A., Barriales-Villa R. et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 2020, 396, 759-769.
2. Papadakis M., Basu J., Sharma S. Mavacamten: treatment aspirations in hypertrophic cardiomyopathy. The Lancet, 2020, 396, 736-737.
3. O'Connor C-M., Whellan D-J., Lee K-L. et al. Efficacy and Safety of Exercise Training in Patients with Chronic Heart Failure: HF-ACTION Randomized Controlled Trial. JAMA, 2009, 301 (14), 1439-1450.
4. Saberi S., Wheeler M., Bragg-Gresham J., et al. Effect of Moderate-Intensity Exercise Training on Peak Oxygen Consumption in Patient with Hypertrophic Cardiomyopathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2017, 317 (13), 1349-1357.