ESC-congres 2020

Verslag hotlinesessie

De studiepopulatie van ER - vergelijkbaar met DAPA-HF-trial (DH) met dapagliflozine (D) - betrof 3 730 HFrEF-patiënten met LVEF < 40 % maar werd verrijkt met een ziekere populatie: met relatief meer patiënten met LVEF < 30 % of met LVEF van 30-40 % met als bijkomende vereiste een hogere NT-proBNP-waarde en/of een recente opname voor HF, de helft met DM2 (49,8 %). Ze werden 1:1 gerandomiseerd tussen P en E in een dosis van 10 mg per dag. De mediane follow-up bedroeg 16 maanden. HFrEF-behandeling werd uitgevoerd volgens de richtlijnen: 95 % met bètablokker (BB), 70 % met mineralocorticoïdeantagonist (MRA), 80 % met RAAS-blokker (ACEI, ARB, ARNI), waarvan 20 % met ARNI. In vergelijking met DH was de LVEF gemiddeld lager (27 % versus 31 %), de NT-proBNP-waarde hoger (1800 versus 1400 pg/ml), maar er was minder frequent een recente HF-opname (30 %) in vergelijking met DH (47 %). Dat de studiepopulatie toch zieker was, blijkt uit de hogere incidentie van het primaire eindpunt in de P-groep (40 % meer dan in DH) en uit de globaal slechtere nierfunctie. Belangrijk is dat zowel in DH als in ER patiënten werden geïncludeerd met lage GFR: tot 30 ml/ min/1,73 m² in DH en zelfs tot 20 ml/ min/1,73 m² in ER.

Eindpunten: Het primaire eindpunt was samengesteld uit cardiovasculaire mortaliteit en hospitalisatie voor HF. Het eerste secundaire eindpunt was eerste en recidiverende hospitalisatie voor HF en het tweede secundaire eindpunt was de mate van afname van de GFR. Daarnaast werden ook totale mortaliteit, levenskwaliteit en ernstig nierfalen onderzocht.

Resultaten: Het primaire eindpunt (CV-mortaliteit en opname HF) was zeer significant lager (25 %) in de met E behandelde groep (risicoratio 0,75, CI 0,65 - 0,86 met P < 0,0001), wat grotendeels te wijten is aan een reductie van de HF-opnamecomponent. Er was geen significant verschil op vlak van CV-mortaliteit.

Subgroepanalyse toonde aan dat dit voordeel van E tegenover P aanwezig was ongeacht de aanwezigheid van diabetes, ongeacht de leeftijd of de nierfunctie bij inclusie (GFR van minder of meer dan 60 ml/min/1,73 m²) en ook niet beïnvloed werd door de medicatie voor HFrEF, inclusief de met ARNI behandelde groep (in DH-trial had D geen voordeel in de groep met ARNI). Ook bleek het totaal aantal HF-hospitalisaties zeer significant lager in de met E behandelde groep (risicoratio van 0,7; CI 0,58-0,85, P < 0,0003) en werd de afname van de nierfunctie tijdens de randomisatieperiode door E duidelijk vertraagd: met 1,73 ml/min/m² per jaar (CI 1,1 - 2,37, P < 0,001). Opmerkelijk: het voordeel van E op nierfunctie bleef behouden 30 dagen (23-45) na het staken van de studiemedicatie. Het renoprotectieve effect blijkt ook uit de halvering van een gecombineerd renaal eindpunt (dialyse, niertransplantatie of sterke afname van GFR). E verbetert bovendien de levenskwaliteit, maar heeft geen effect op de totale mortaliteit.

Tolerantie en neveneffecten: Er is geen verschil in hypoglykemie of symptomatische hypotensie. Enkel een lichte verhoging van genitale schimmelinfecties als gevolg van glucosurie, maar dit is in absolute cijfers beperkt: 1,7 % in E versus 0,6 % in P.

Verder zette prof. Packer de resultaten in perspectief tegenover de resultaten van de DH-trial²:

Zowel D als E geven een winst van 30 % op het gecombineerde eindpunt van CV-mortaliteit en HF-opname. Voor het gecombineerde renale eindpunt (dialyse, niertransplantatie, sterke afname GFR) was er in ER echter significante winst en in DH niet. Voor CV-mortaliteit was het dan weer net omgekeerd. Het is merkwaardig dat in de DM2-trials, EMPA-REG OUTCOME3 met E en DECLARE-TIMI 58⁴ met D net het omgekeerde werd gezien: met E was er een afname van CV-mortaliteit en niet in het samengestelde renale eindpunt, en met D net het omgekeerde. Voor de CV-mortaliteit en ernstige renale verwikkelingen zijn de resultaten in de vier trials dus niet gelijklopend, mogelijk omdat de studiepopulatie onvoldoende groot was om deze effecten consistent aan te tonen.

Prof. Packer concludeert dat, met inachtneming van de gelijklopende resultaten van DH en ER op het primaire eindpunt, er voldoende bewijs is dat SGLT2i tot de standaardbehandeling, de zogenaamde 'standard of care' van patiënten met HFrEF moeten worden gerekend.

• 'Is de tijd rijp om SGLT2i te implementeren als standaardtherapie voor HFrEF?' Volgens prof. Packer is het antwoord duidelijk: ja. Er zijn volgens hem vanaf nu vier hoekstenen van de HFrEF-behandeling: BB, MRA, ARNI en SGLT2i.
• 'Aangezien er nu zoveel farmaca zijn, moeten we dan wel starten met één product, het resultaat afwachten en dan opbouwen naar een tweede, derde enz.? Moeten we de daarbij historische volgorde van de trials wel volgen of kunnen we SGLT2i vroeg opstarten? In welke orde starten we? Titreren we eerst op voordat we een volgende toevoegen?' Prof. Packer: 'Als ik HFrEF heb, zou ik willen dat mijn cardioloog allevier opstart binnen de vier tot zes weken. Ik raad dus aan om vrijwel simultaan op te starten met de vier pijlers.'
• 'De renoprotectieve effecten zijn vrij consistent voor SGLT2i: Moeten SGLT2i de voorkeur genieten bij patiënten met cardiorenaal syndroom?' Volgens prof. Packer is er een indicatie voor alle patiënten met nier- en/of hartspierschade.
• 'Zijn er lacunes in de gegevens in HFrEF?' Volgens prof. Packer zijn de gegevens zeer consistent en is de grote vraag 'Wat in HFpEF?'. Trials zijn lopende met E en D in HFpEF.

Conclusies

• ER bevestigt de resultaten van DH in een ziekere populatie en beide trials tonen consistent aan dat SGLT2i een belangrijk voordeel bieden bij HFrEF: 30 % afname van hospitalisatierisico, ongeacht de aanwezigheid van DM2.
• Het voordeel op vlak van CV-mortaliteit is tegenstrijdig tussen beide HFrEFtrials, wellicht omdat de studiepopulatie voor dit eindpunt te klein is, maar de winst op vlak van CV-mortaliteit (en totale mortaliteit) blijkt wel uit de meta-analyse in The Lancet waarin de resultaten van DH en ER werden gepooled⁵. Uit deze gegevens bleek dat de SGLT2i ook significant voordeel bieden op vlak van CV-mortaliteit en totale mortaliteit.
• SGLT2i zijn renoprotectief.
• SGLT2i blijken effectief bij veel lagere GFR dan de drempel vandaag voor terugbetaling op 60 ml/min/1,73 m².
• Het voordeel van SGLTi staat dus ook los van het glucoseverlagende effect (wat minder kan zijn bij lagere GFR).

Standpunt van een cardioloog en een endocrinoloog

• Er zijn voldoende redenen om SGLT2i te rekenen tot de standaardbehandeling van HFrEF.
• We dringen dus aan op een aanpassing van de terugbetalingscriteria:
  • ook bij HFrEF met of zonder diabetes type 2 en zeker in secundaire preventie;
  • ook bij GFR < 60 ml/min (tot 20 ml/ min/m²) en los van het HbA1c;
  • verlenging van de terugbetaling moet losgekoppeld worden van de impact op het HbA1c.
• Temeer daar het gebruik van SGLT2i erg kosteneffectief blijkt te zijn bij HFrEF⁶.
• Wat betreft het opstarten en eventueel snel optitreren van de vier pijlers zoals door prof. Packer gesuggereerd, is toch enige nuance op zijn plaats. Het effect van elk van de vier pijlers is immers nooit sui generis onderzocht maar steeds in een cumulatief verband waarbij telkens een nieuw medicament werd toegevoegd aan proefpersonen die al gestabiliseerd waren met de op dat ogenblik erkende behandeling. Dit is dus iets helemaal anders dan alle vier de pijlers simultaan opstarten en optitreren tot de targetdosis. De opbouw van wat evidencebased is, moet geïndividualiseerd worden op maat van de patiënt. Ernstig zieke, de-novo-HFrEF-patiënten verdragen niet steeds het opstarten van alle vier de medicaties tegelijk of heel kort na elkaar en dit naast lis- of thiazidediuretica waarvan de dosis bovendien erg kan variëren in het begin van de aandoening. Soms moet prioriteit gegeven worden aan interventies (zoals CRT, cardioversie en/of PVI) of farmaca zoals BB, die het meeste invloed hebben op het proces van 'reverse remodeling'. Dat vergt soms meerdere maanden. Het implementeren van deze vier farmacologische pijlers kan enkel gebeuren binnen de limieten van bloeddruk en vullingsstatus, nierfunctie en elektrolyten. Die evolutie is niet voorspelbaar en kan sterk verschillen van patiënt tot patiënt. Vooral RAAS-blokkers kunnen zeer sterk bloeddrukverlagend zijn als ze te snel zijn opgebouwd en daardoor de implementatie van de andere pijlers bemoeilijken. SGLT2i hebben op dit vlak relatief weinig bijwerkingen en vergen geen dosisaanpassing.
• SGLT2i zijn NIET aangewezen bij diabetes type 1 (klassieke exclusie bij de trials) door het verhoogde risico op ketoacidose. SGLT2i verhogen glucagonspiegels, door daling van de glykemie, maar ook door een rechtstreeks effect op de alfacellen van het pancreas. Een gestegen glucagon-insulineverhouding lokt ketonproductie uit, een goede brandstof voor het myocard (en dus een van de mogelijke werkingsmechanismen van de gunstige effecten op de hartfunctie), maar bij lage insulinespiegels kan dit ontsporen tot ketoacidose. Bovendien wordt dit vaak niet tijdig bemerkt omdat de glykemie weinig stijgt door het uitplassen van suiker onder invloed van de SGLT2i (euglykemische ketoacidose, een erg gevaarlijke toestand). Diabetes type 1 kan ook bij ouderen voorkomen. Denk daaraan bij diabetespatiënten die niet de klassieke fysionomie van de patiënt met abdominale obesitas n-diabetes type 2 vertonen. Een diabeet die vermagert en toch slecht geregeld blijft, heeft diabetes type 1 tot het tegendeel bewezen is. SGLT2i kunnen uitzonderlijk toch gebruikt worden bij diabetes type 1 mits opvolging van de ketonspiegels en een grondige educatie en begeleiding door het diabetesteam.
• SGLT2i hebben weinig neveneffecten maar er zijn toch enkele aandachtspunten:
• Genitale schimmelinfecties komen meer voor maar zijn meestal mild. Informeer de patiënt hierover. Doorgaans kan dit makkelijk opgelost worden (bv. met een one-minute therapie met 150 mg fluconazole) en hoeft de SGLT2i niet gestopt te worden.
• SGLT2i geven zelf geen hypoglykemie, maar als patiënten met sulfonylurea (zie hypoglykemiërende sulfamiden in BCFI), repaglinide of insuline behandeld worden, kunnen die wel hypo's geven. Doorgaans moeten de dosissen van deze farmaca belangrijk gereduceerd worden bij het opstarten van een SGLT2i.
• SGLT2i kunnen ook een zeldzame keer orthostatische hypotensie geven.
• Overleg met de endocrinoloog is aangewezen:
• bij twijfel over het type diabetes;
• wanneer ook andere hypoglykemiërende middelen worden gebruikt.

Referenties

1. Packer, M., et al. Cardiovascular and renal outcomes with emagliflozin in heart failure. N Engl J Med, DOI:101056/NEJMoa2022190)
2. McMurray, J.J.V., et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med, 2019, 381, 1995-2008.
3. Zinman, B., et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2015, 373, 2117-2128.
4. Wiviott, S.D., et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2019, 380, 347-57.
5. Zannad, F., et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. The Lancet, 2020, 396, 819-829. https://doi. org/10.1016/ S0140-6736(20)31824-9
6. McEwan, P., et al. Cost-effectiveness of dapagliflozin as a treatment for heart failure with reduced ejection fraction: a multinational health-economic analysis of DAPA-HF. Eur J Heart Failure, 2020, doi: 10.1002/ejhf.1978