Diabetes mellitus wordt gecompliceerd door een sterk verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Naast een algemene cardiovasculaire risicofactor is diabetes ook geassocieerd met een verhoogd risico op voorkamerfibrillatie: diabetespatiënten hebben haast tweemaal meer risico om vroeg of laat voorkamerfibrillatie te ontwikkelen (figuur 1)¹. Verhoogde oxidatieve stress en inflammatie uitgelokt door verhoogde en sterk wisselende glykemieën leiden tot een structurele, elektrische en elektromechanische remodelering en belangrijke disfunctie in de autonome innervatie van de voorkamers, wat het optreden van voorkamerfibrillatie bevordert¹. Aangezien diabetespatiënten vaak ook nog verschillende andere risicofactoren hebben, hebben zij in vergelijking met niet-diabetespatiënten ook een hoger risico op trombo-embolische complicaties van voorkamerfibrillatie². Mede als gevolg van vasculaire en cardiale endotheeldisfunctie, gaat diabetes gepaard met een sterke protrombotische toestand met een verhoogde bloedplaatjesreactiviteit, een krachtiger werkende bloedstolling (hogere bloedspiegels en activiteit van stollingsfactoren) en een verzwakte fibrinolyse. De protrombotische toestand is vooral verhoogd bij patiënten met lang bestaande diabetes mellitus die worden behandeld met insuline3. Diabetes is dan ook terecht een belangrijke factor bij het berekenen van de CHA₂DS₂-VASc-score.

Een meta-analyse van de vier grote gerandomiseerde fase III-studies die non-vitamine K-antagonist orale anticoagulantia (NOAC) vergeleken met warfarine in de preventie van trombo-embolische complicaties van voorkamerfibrillatie^4-7 gaf een duidelijk voordeel aan een behandeling met een NOAC: een daling van 19 % van het gecombineerde eindpunt beroerte of systemisch embool en een daling van 14 % van de incidentie van majeure bloedingen⁸. Diabetespatiënten met voorkamerfibrillatie hebben in vergelijking met patiënten zonder diabetes naast een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties en een hogere mortaliteit ook een verhoogd risico op majeure bloedingen bij een behandeling met anticoagulantia (figuur 2)⁹. De hogere mortaliteit is vooral vasculair en de oorzaak van de bloedingen is meestal gastro-intestinaal. Het aantal intracraniële bloedingen is niet toegenomen bij diabetespatiënten, mogelijk omdat de diabetische microangiopathie de cerebrale vaten minder vatbaar maakt voor ruptuur. Vergeleken met warfarine geeft een behandeling met een NOAC eenzelfde relatieve en absolute afname van trombo-embolische complicaties en ischemische cerebrovasculaire accidenten in patiënten met en zonder diabetes. Er is eveneens geen verschil in de afname van intracraniële bloedingen. De afname van majeure bloedingen bij een behandeling met NOAC's is geringer vergeleken met patiënten zonder diabetes, mogelijk vanwege de verhoogde vatbaarheid voor bloedingen bij diabetespatiënten.

Het gunstige effect van een behandeling met een NOAC in de preventie van majeure bloedingen hangt mogelijk samen met de mate van controle van de antistollingstherapie met warfarine. In de ENGAGE AF-trial, waar de behandeling met warfarine strikter onder controle was, ging een behandeling met edoxaban gepaard met een significante daling van het aantal majeure bloedingen⁷. In de ROCKET-AF-trial, waar de patiënten die werden behandeld met warfarine een geringere tijd onder een optimale antistolling waren (TTR: tijd binnen de therapeutische marge), was de incidentie van majeure bloedingen niet verschillend voor patiënten die werden behandeld met warfarine of rivaroxaban⁶.

Een recente subanalyse van de ENGAGE AF-trial¹⁰ bevestigt dat diabetespatiënten naast een verhoogde cardiovasculaire mortaliteit ook een verhoogd risico hebben op majeure bloedingen (HR 1,28 [1,14-1,44]) vergeleken met niet-diabetespatiënten die werden behandeld met warfarine. Behandeling met een hoge dosis edoxaban (60 mg per dag) was even effectief als warfarine in de preventie van beroerten en systemische embolieën maar verminderde in vergelijking met warfarine het aantal majeure bloedingen en cardiale overlijdens op een gelijkwaardige wijze bij diabetes- en niet-diabetespatiënten (figuur 4).

Een recente 'real-world' studie uit Napels, Italië, bevestigt de resultaten van de subanalyse van de ENGAGE AF-trial. Op basis van propensity score met gelijke groepen van diabetespatiënten ging een behandeling met edoxaban in vergelijking met vitamine K-antagonisten gepaard met een belangrijke afname van trombo-embolische complicaties, van hersenbloedingen, maar ook van majeure bloedingen¹¹. De studie was echter te klein om statistische significantie te bereiken. Gelijktijdige behandeling met bloedplaatjesaggregatie-inhibitoren was de enige, significante risicofactor voor majeure bloedingen in deze studie. Behandeling met insuline en hoge hemoglobine A1c-spiegels waren significante voorspellers van trombo-embolische complicaties. De afname van de klinische eindpunten bij de patiënten behandeld met edoxaban was beduidend groter dan deze waargenomen in de grote klinische trials. Wellicht ligt de verklaring hiervoor bij het feit dat de behandeling met vitamine K-antagonisten in de reële wereld minder optimaal is dan in de grote klinische trials. Frequenter voorkomende te lage en te hoge antistollingsniveaus resulteren vermoedelijk enerzijds in onvoldoende preventie van trombo-embolische complicaties en anderzijds in frequentere majeure bloedingen.

Opvallend in de meta-analyse van de vier grote gerandomiseerde trials is dat bij de diabetespatiënten die met een NOAC behandeld worden het aantal vasculaire overlijdens significant lager (- 17 %) is dan bij de patiënten die behandeld worden met warfarine⁹. Dit geeft aan dat de NOAC's een bredere indicatie hebben in de preventie van de cardiovasculaire complicaties van diabetes. Ze hebben niet alleen een plaats in de preventie van trombo-embolische complicaties van voorkamerfibrillatie maar ook in de preventie van atherotrombotische complicaties van diabetes over het algemeen, zoals ook recent werd aangetoond door een subanalyse van de COMPASS-studie¹². In vergelijking met laaggedoseerde acetylsalicylzuur gaf een behandeling met een combinatie van rivaroxaban 2,5 mg tweemaal per dag met acetylsalicylzuur een vergelijkbare relatieve afname van cardiale, cerebrovasculaire en perifeer vasculaire complicaties in patiënten met en zonder diabetes. Aangezien het basisrisico bij diabetespatiënten twee tot driemaal hoger is, was het absolute voordeel van deze behandeling echter veel groter (figuur 5). NOAC's zijn echt de hoeksteen in de antitrombotische therapie bij diabetes met en zonder voorkamerfibrillatie.

Referenties

1. Wang, A., Green, J.B., Halperin, J.L. et al. Atrial Fibrillation and Diabetes Mellitus: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardio, 2019, 74 (8), 1107-1115.
2. Klem, I., Wehinger, C., Schneider, B. et al. Diabetic atrial fibrillation patients: mortality and risk for stroke or embolism during a 10-year follow-up. Diabetes Metab Res Rev, 2003, 19 (4), 320-328.
3. Varughese, G.I., Patel, J.V., Tomson, J. et al. The prothrombotic risk of diabetes mellitus in atrial fibrillation and heart failure, J Thromb Haemost, 2005, 3 (12), 2811-2813.
4. Connolly, S.J. Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361 (12), 1139-1151.
5. Granger, C.B., Alexander, J.H. McMurray, J.J.V., et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation, N Engl J Med, 2011, 365 (11), 981-992.
6. Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J. et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365 (10), 883-891.
7. Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E. et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369 (22), 2093-2104.
8. Ruff, C.T., Giugliano, R.P., Braunwald, E. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis of random-ised trials. The Lancet, 2014, 383 (9921), 955-962.
9. Patti, G., Di Gioia, G., Cavallari, I. et al. Safety and efficacy of nonvitamin K antagonist oral anticoagulants versus warfarin in diabetic patients with atrial fibrillation: A study-level meta-analysis of phase III randomized trials. Diabetes Metab Res Rev, 2017, 33 (3), e2876.
10. Plitt, A., Ruff, C.T., Goudev, A. et al. Efficacy and safety of edoxaban in patients with diabe-tes mellitus in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Int J Cardiol, 2020, 304, 185-191.
11. Russo, V., Attena, E., Rago, A. et al. Clinical Outcome of Edoxaban vs. Vitamin K Antagonists in Patients with Atrial Fibrillation and Diabetes Mellitus: Results from a Multicenter, Propensi-ty-Matched, Real-World Cohort Study. J Clin Med, 2020, 9 (6).
12. Bhatt, D.L., Eikelboom, J.W., Connolly, S.J. et al. Role of Combination Antiplatelet and Anti-coagulation Therapy in Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease. Circulation, 2020, 141 (23), 1841-1854.