Therapieresistente hypertensie

Na uitsluiting van secundaire hypertensie moeten we onderscheid maken tussen niet-gecontroleerde of pseudoresistente hypertensie en therapieresistente hypertensie. De prevalentie van therapieresistente hypertensie is echter moeilijk precies te bepalen. Dat veronderstelt een reeks metingen, aanvullende onderzoeken en betrouwbare tests en soms zelfs een ziekenhuisopname van enkele dagen om de therapietrouw te controleren. Gebrekkige therapietrouw is de frequentste oorzaak van onvoldoende bloeddrukcontrole. De reële frequentie van therapieresistente hypertensie is niet bekend en verschilt naargelang van de onderzochte populatie en naargelang al dan niet een uitgebreide evaluatie is verricht. Volgens studies varieert de frequentie van therapieresistente hypertensie van 8 tot 25 %. Er mag een definitieve diagnose van therapieresistente hypertensie worden gesteld als de bloeddruk verhoogd blijft na intensivering van de behandeling, verlaging van de zoutinname en toevoeging van een aldosteronantagonist (patiënten met therapieresistente hypertensie hebben een hogere plasmaconcentratie van aldosteron dan de gemiddelde concentratie bij patiënten met hypertensie).¹ Patiënten met therapieresistente hypertensie ontwikkelen sneller eindorgaanaantasting met vroeg optreden van cardiovasculaire complicaties, waardoor de morbiditeit en de mortaliteit stijgen (en die stijging correleert direct met de bloeddruk).

Principes van renale denervatie

Het autonome zenuwstelsel speelt mee bij de pathofysiologie van hypertensie via activering van het (centrale of perifere) sympathische zenuwstelsel, dat onder invloed staat van reflexen (baro-, chemo- en mechanoreflexen) en hormonen. Het sympathische zenuwstelsel, dat de nieren bezenuwt via efferente (CZS naar de nieren) en afferente vezels (nieren naar het CZS), speelt een belangrijke rol bij de homeostase van de bloeddruk. Een pathologische stijging van de sympathische tonus veroorzaakt hypertensie en tast de eindorganen direct aan. De efferente sympathische zenuwvezels in de nieren zijn bestemd voor de bloedvaten, de niertubuli en het juxtaglomerulaire apparaat. Stimulering van het sympathische zenuwstelsel van de nieren veroorzaakt een vasoconstrictie via twee mechanismen: stimulering van de bèta-adrenerge receptoren van het juxtaglomerulaire apparaat stimuleert het renine-angiotensinesysteem en verhoogt de vullingstoestand, en stimulering van de alfa-adrenerge receptoren op de bloedvaten veroorzaakt een directe vasoconstrictie en reabsorptie van natrium in de proximale niertubuli. Een hogere activiteit van het renale sympathische zenuwstelsel verhoogt de bloeddruk dus via drie mechanismen: tubulaire reabsorptie van natrium en dus van water, een daling van de renale doorbloeding en afgifte van renine (met activering van het renine-angiotensinesysteem) (figuur 1).

Het principe van renale denervatie bij de behandeling van hypertensie is niet nieuw. Na overtuigende onderzoeken bij proefdieren zijn de eerste chirurgische experimenten van renale denervatie door bilaterale dorsolumbale sympathectomie uitgevoerd in de jaren zestig (interventie van Smithwick)². De operatie werd enkel uitgevoerd bij patiënten met een zeer ernstige hypertensie en heeft het concept gevalideerd: sterke daling van de bloeddruk, maar ten koste van zware complicaties, zoals ernstige orthostatische hypotensie, incontinentie en impotentie. Na de ontwikkeling van de opeenvolgende farmacotherapeutische categorieën van antihypertensiva is die zware behandeling dan ook opgegeven.

Percutane radiofrequentiedenervatie van de nieren

In 2009 is een specifieke katheter (Symplicity Catheter System, Ardian Inc.) (figuur 2) ontwikkeld voor radiofrequentieablatie van de afferente en efferente sympathische zenuwvezels van de nieren na selectieve katheterisatie van de nierarteriën.

Na plaatsing van het systeem in een nierslagader werden korte radiofrequentiestoten toegediend om de sympathische zenuwvezels in de adventitia te vernietigen (figuur 3).

Eerste klinische studies met radiofrequentieablatie voor denervatie van de nieren bij de behandeling van therapieresistente hypertensie

Na een eerste niet-gerandomiseerde kleine haalbaarheidsstudie, die zeer interessante resultaten had opgeleverd, meer bepaald de SIMPLICITY-HTN 1-studie (n = 45 patiënten), was de tweede studie, de SIMPLICITY-HTN 2 (n = 106 patiënten) de eerste gerandomiseerde studie die overtuigende resultaten heeft opgeleverd: daling van de systolische bloeddruk met 20-25 mmHg in vergelijking met de controlegroep die enkel werd behandeld met geneesmiddelen.³ Die nieuwe techniek zag er bijzonder veelbelovend uit en kreeg dan ook snel internationale erkenning. In 80 landen werden tientallen duizenden procedures uitgevoerd. De eerste studies werden echter gedaan bij een zeer klein aantal patiënten met een korte follow-up, waardoor de resultaten weinig consistent waren. Om die kritiek te counteren, is in de VS een veel ambitieuzere gerandomiseerde studie op touw gezet, de SIMPLICITY HTN-3-studie (n = 535 patiënten). Bij alle patiënten werd de bloeddruk ambulant gemeten (ambulante bloeddrukmonitoring, AMBD) en alle patiënten kregen een optimale behandeling, die continu werd aangepast. In de controlegroep werd een shamprocedure (een nep-ingreep) uitgevoerd bestaande uit een arteriografie van de nierarterie, waarbij de patiënten in de waan werden gelaten dat er een renale denervatie was uitgevoerd. In tegenstelling tot de vorige studies omvatte deze studie dus een blinde controlegroep. Na 6 maanden follow-up werd het dubbelblinde karakter van de studie opgeheven. De resultaten na 1 jaar van de SIMPLICITY HTN-3 werden op het congres van de ESC gepresenteerd en daarna gepubliceerd.⁴ De patiënten die een renale denervatie hadden ondergaan (n = 322 na 1 jaar follow-up), werden vergeleken met de patiënten die een nepingreep hadden ondergaan (n = 171). Bij 101 patiënten werd dan toch nog een renale denervatie uitgevoerd (n = 93) en bij 70 niet. Na 1 jaar follow-up bleek de bloeddruk (zowel bij meting in de praktijkruimte als de AMBD) net evenveel te zijn gedaald in de bovenvermelde drie groepen. Dat heeft het einde van die techniek ingeluid. Al met al waren de resultaten van de SIMPLICITY HTN-3-studie dus negatief, maar bij een post-hocanalyse werd toch een significante daling van de bloeddruk vastgesteld in de subgroep van patiënten jonger dan 65 jaar met een normale nierfunctie, en Afro-Amerikaanse patiënten bleken niet te reageren op renale denervatie. Bij multivariate analyse correleerden een minimale SBD ≥ 180 mmHg, geen behandeling met vasodilatatoren en het gebruik van aldosteronantagonisten met een daling van de systolische bloeddruk 6 maanden na de renale denervatie. Ook het aantal ablaties (> 9) en ablaties in de vier kwadranten van de nierarterie correleerden met het welslagen van de renale denervatie.⁵ Volgens een studie van Kario et al. daalde de bloeddruk bij patiënten met een obstructieveslaapapneusyndroom meer met renale denervatie dan met de nepprocedure.⁶ Uit die studies kon worden afgeleid dat de patiëntenselectie en de intrinsieke werkzaamheid van de techniek zelf te wensen overlieten. Een monopolaire katheter garandeert immers geen volledige circulaire ablatie van het renale sympathische zenuwstelsel. Pathologisch-anatomisch onderzoek heeft aangetoond dat de zenuwvezels in de distale takken van de nierarteriën dichter tegen het lumen liggen.⁷ (figuur 4).

Op grond van die nieuwe elementen werden de katheter, de radiofrequentiegenerator en de hele techniek zelf aangepast. Er werd een nieuwe soepele, spiraalvormige multipolaire katheter ontwikkeld waarmee een volledige denervatie van de distale extraparenchymateuze takken van de arteria renalis kon worden bewerkstelligd (figuur 5).

Na die complete conceptuele en technologische remake is het SPYRAL-programma op touw gezet om de werkzaamheid van de betere versie van renale denervatie te testen. De preliminaire studie werd uitgevoerd bij meer dan 80 patiënten.

De SPYRAL HTN-OFF MED-studie is een gerandomiseerde, gecontroleerde studie die renale denervatie zonder antihypertensiva heeft vergeleken met een nepprocedure.⁸ De antihypertensiva werden over een periode van 3 à 4 weken voor randomisatie stopgezet. De renale denervatie werd uitgevoerd met de Symplicity Spyral, een katheter met meerdere elektroden, en de Symplicity G3-generator (Medtronic Inc.). Om te variabiliteit van de techniek te verminderen, mocht slechts één arts per centrum de ingreep uitvoeren.

Na randomisatie daalden de bloeddruk gemeten in het kabinet en de 24 uursbloeddruk met respectievelijk 7,7/4,9 mmHg en 5,0/4,4 mmHg⁹. Dit is de eerste studie die klinisch echt heeft bewezen dat renale denervatie doeltreffend is bij het verlagen van de bloeddruk.

SPYRAL HTN-ON MED is eveneens een gerandomiseerde gecontroleerde (nepprocedure) studie, die echter werd uitgevoerd bij patiënten met een hypertensie die niet onder controle was met een drievoudige combinatietherapie in optimale dosering.¹⁰ Sinds juni 2015 zijn 467 patiënten in de studie opgenomen. Bij alle patiënten werd de bloeddruk ambulant gemeten (AMBD) en alle patiënten kregen een optimale behandeling met een combinatie van drie antihypertensiva, die continu werd aangepast. De resultaten over de eerste 80 patiënten zijn gepubliceerd in juni 2018. Bij meting van de bloeddruk in de praktijk en de 24 uursbloeddruk was de bloeddruk significant meer gedaald in de groep die renale denervatie had ondergaan, dan in de controlegroep (7,4/4,1 mmHg bij 24 uursbloeddrukmonitoring en 7,7/3,5 mmHg bij meting in het kabinet, p = 0,0292).

De laatste studie van het SPYRAL-programma, de SPYRAL-HTN Pivotal, is onlangs in Lancet gepubliceerd.¹¹ Die studie is uitgevoerd bij 331 patiënten in 44 centra (Verenigde Staten, Europa, Australië, Japan). De patiënten werden gerandomiseerd naar renale denervatie (n = 166) of een nepingreep (controlegroep, n = 165) en kregen geen antihypertensiva. Het primaire eindpunt van werkzaamheid was het verschil in 24 uurs systolische bloeddruk tussen het begin van de studie en 3 maanden na de procedure. Het verschil in bloeddruk bij meting in het kabinet was een secundair eindpunt. De bloeddruk daalde significant meer in de groep die een renale denervatie had ondergaan en geen medicatie kreeg (tabel 1).

Andere katheters voor renale denervatie

Parallel met het Medtronic-programma heeft ook St. Jude een nieuwe katheter voor renale denervatie ontwikkeld, eveneens een quadripolaire katheter (figuur 6). Het studieprogramma was minder ambitieus, maar toch positief.

De werkzaamheid en de veiligheid van die katheter van de tweede generatie werden aangetoond in een multicentrische, niet-gerandomiseerde studie bij 39 patiënten met therapieresistente hypertensie.¹² Tijdens een follow-up van 24 maanden daalde de bloeddruk significant (tabel 2).

Renale denervatie met ultratonen

Renale denervatie met ultratonen is een alternatief voor radiofrequentieablatie. Er wordt gebruikgemaakt van een katheter die radiogolven uitzendt en zo een circumferentiële thermische ablatie van de zenuwvezels veroorzaakt. Het ultratonensysteem werd uitgetest in de RADIANCE HTN SOLO-studie, een multicentrische (21 centra), gerandomiseerde, enkelblinde studie uitgevoerd bij 146 patiënten met een bloeddruk van 135/85 mmHg tot 170/105 mmHg 4 weken na stopzetting van antihypertensiva. De patiënten werden gerandomiseerd naar renale denervatie (n = 74) of een nepprocedure (n = 72). De bloeddruk overdag bij ambulante meting daalde significant in de renaledenervatiegroep. In geen van beide groepen werden ernstige bijwerkingen gerapporteerd¹³.

Conclusie

Ondanks de vrij bemoedigende resultaten van de eerste twee SPYRAL-studies vond de Europese Vereniging voor Cardiologie dat er onvoldoende argumenten waren in het voordeel van renale denervatie (klasse III in 2018). De techniek werd dan ook niet aanbevolen buiten het kader van klinische studies. In alle SPYRAL-studies is renale denervatie significant effectief gebleken, maar de bloeddruk daalde toch niet spectaculair. We weten evenwel dat zelfs een geringe daling van de bloeddruk het cardiovasculaire risico significant verlaagt. Renale denervatie kan dus worden gezien als een adjuvante behandeling, die geïndiceerd zou kunnen zijn bij sterk geselecteerde patiënten om een maximale respons en optimale effecten te verkrijgen. Renale denervatie zou ook kunnen worden toegepast bij andere aandoeningen die gekenmerkt worden door een chronische activering van het sympathische zenuwstelsel, zoals hartfalen, atriumfibrillatie, het obstructieveslaapapneusyndroom en insulineresistentie. Meerdere verkennende studies hebben de mogelijke voordelen van renale denervatie bij die verschillende aandoeningen aangetoond^{9, 14-17}. Die potentiële nieuwe indicaties worden nog verder onderzocht.

Referenties

1. Daugherty, S.L., Powers, J.D., Magid, D.J., Tavel, H.M., Masoudi, F.A., Margolis, K.L., et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation, 2012, 125 (13), 1635-1642.
2. Whitelaw, G., Kinsey, D., Smithwick, R.. Factors influencing the choice of treatment in essential hypertension. Surgical, Medical Or A Combination Of Both. Am J Surg, 1964, 107, 220-231.
3. Schlaich, M.P., Sobotka, P.A., Krum, H., Lambert, E., Esler, M.D. Renal sympatheticnerve ablation for uncontrolled hypertension. N Engl J Med, 2009, 361 (9), 932-934.
4. SIMPLICITY HTN 2 trial investigators. Catheterbased renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension, 2011, 57 (5), 911-917.
5. Bakris, G.L., Townsend, R.R., Flack, J.M., et al., for the SYMPLICITY HTN-3 Investigators. 12-month blood pressure results of catheterbased renal artery denervation for resistant hypertension: the SYMPLICITY HTN-3 trial. J Am Coll Cardiol, 2012, 65, 1314-1321.
6. Kario, K., Bhatt, D.L., Kandzari, D.E., Brar, S., Flack, J.M., Gilbert, C., et al. Impact of renal denervation on patients with obstructive sleep apnea and resistant hypertension— insights from the SYMPLICITY HTN-3 trial. Circ J, 2016, 80 (6), 1404-1412.
7. Sakakura, K., Ladich, E., Cheng, Q. Anatomic assessment of sympathetic peri-arterial renal nerves in man. JACC, 2014, 64, 634-643.
8. Townsend, R.R., Mahfoud, F., Kandzari, D.E., Kario, K., Pocock, S., Weber, M.A. Catheterbased renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTNOFF MED): a randomised, sham-controlled, proof-of-concept trial. Lancet, 2018, 2160-2170.
9. Schirmer, S.H., Sayed, M.M., Reil, J.C., Ukena, C., Linz, D., Kindermann, M., et al. Improvements in left ventricular hypertrophy and diastolic function following renal denervation: effects beyond blood pressure and heart rate reduction. J Am Coll Cardiol, 2014, 63 (18), 1916-1923.
10. Kandzari, D.E., Bohm, M., Mahfoud, F., Townsend, R.R., Weber, M.A., Pocock, S., et al. Effect of renal denervation on blood pressure in the presence of antihypertensive drugs: 6-month efficacy and safety results from the SPYRAL HTN-ON MED proof-ofconcept randomised trial. Lancet, 2018, 391, 2346-2355.
11. Böhm, M., Kario, K., Kandzari, D.E., et al. Efficacy of catheter-based renal denervation in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal): a multicentre, randomised, sham-controlled trial. Lancet, 2020, 395, 1444-1451.
12. Worthleya, G., Wilkinsb, G.T., Webster, M.W., Joseph, C. et al. Safety and performance of the second generation EnligHTN™ Renal Denervation System in patients with drug-resistant, uncontrolled hypertension. Atheroscler, 2017, 262, 94-100.
13. Azizi, M., Schmieder, R.E., Mahfoud, F., Weber, M.A., Daemen, J., Davies, J. et al. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension (RADIANCE-HTN SOLO): a multicentre, international, single-blind, randomised, sham-controlled trial. Lancet, 2018, 391 (10137), 2335-2345. [published correction appears in Lancet, 2018, 392 (10150), 820].
14. Gao, J.Q., Yang, W., Liu, Z.J. Percutaneous renal artery denervation in patients with chronic systolic heart failure: a randomized controlled trial. Cardiol J, 2018, 26 (5), 503-510.
15. Chen, W., Ling, Z., Xu, Y., Liu, Z., Su, L., Du, H., et al. Preliminary effects of renal denervation with saline irrigated catheter on cardiac systolic function in patients with heart failure: a prospective, randomized, controlled. Pilot Study. Cathet Cardiovasc Interv, 2017, 89 (4), e153-e61.
16. Pokushalov, E., Romanov, A., Corbucci, G., Artyomenko, S., Baranova, V., Turov, A., et al. A randomized comparison of pulmonary vein isolation with versus without concomitant renal artery denervation in patients with refractory symptomatic atrial fibrillation and resistant hypertension. J Am Coll Cardiol, 2012, 60 (13), 1163-1170.
17. Peppard, P.E., Young, T., Palta, M., Skatrud, J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med, 2000, 342 (19), 1378-1384.