Niet-invasieve testing of invasieve evaluatie van kransslagadervernauwingen?

De voorbije 100 jaar is de hoeksteen van de behandeling van coronairlijden gebaseerd op de vaststelling van myocardiale ischemie. In 2003 werd aangetoond dat de ischemische burden de outcome bepaalt en dat > 10 % ischemisch myocard op scintigrafische imaging ongeveer geldt als de cut-off waarbij revascularisatie een gunstige invloed bleek te hebben op de mortaliteitscijfers in vergelijking met een medicamenteuze behandeling¹.

In de COURAGE-trial kon echter geen verschil in mortaliteit aangetoond worden na 10 jaar follow-up wanneer optimale medische therapie (OMT) vergeleken werd met OMT en percutane revascularisatie (PCI) bij patiënten met een coronaire vernauwing die naderhand werd vastgesteld tijdens een invasief nazicht². Ook in de recente ISCHEMIA-trial, die patiënten met matige tot ernstige ischemie, vastgesteld met stresstesting, includeerde, werd geen verschil in mortaliteit aangetoond tussen de conservatieve (OMT) en invasieve groep (OMT + PCI)³. Het debat over andere harde eindpunten zoals periprocedureel infarct en late infarctevents zal zeker nog leiden tot een levendige discussie. De selectie van patiënten op basis van niet-invasieve, functionele tests blijkt dus onvoldoende om die patiënten te identificeren die baat hebben bij een invasieve, percutane revascularisatie.

De laatste 20 jaar is invasief functioneel nazicht door fractional flow reserve (FFR) in RCT's onderzocht waarbij een FFR-guided PCI-strategie geassocieerd bleek met lagere MACE-rates in vergelijking met medische therapie alleen⁴. Daardoor werd de FFR-techniek door de guidelines bevestigd als de gouden standaard voor de klinische beslissing tot eventuele percutane behandeling van een chronisch coronair syndroom⁵.

FFR is de drukratio tussen de distale kransslagaderdruk en de aortadruk tijdens hyperemie. FFR is dus een vatspecifieke parameter die zo geldt als surrogaat voor ischemie⁶. Er moet opgemerkt worden dat in de recente ISCHEMIA-studie slechts 20 % van de patiënten d.m.v. invasief functioneel onderzoek werden geëvalueerd wanneer coronaire vernauwing werd vastgesteld³. In de COURAGE-studie werd geen invasieve drukmeting met FFR verricht⁷.

De beslissing tot eventuele revascularisatie wordt in de klinische praktijk gemaakt op basis van 1 distaal gemeten FFR-waarde. De dichotome cut-off bevindt zich op 0,80, hoewel FFR een lineaire relatie vertoont, waarbij letsels met lagere FFR-waarden de grootste absolute benefit vertonen na revascularisatie⁸.

De huidige praktijk: luminografie wordt drukmeting

Tijdens routinecoronarografie wordt strictu sensu aan 'luminografie' gedaan waarna de visuele interpretatie van de ernst van een vernauwing al dan niet leidt tot percutane revascularisatie. De beoordeling van de ernst van coronaire vernauwingen tijdens conventionele coronaire angiografie wordt echter bemoeilijkt door de onduidelijke relatie tussen enerzijds angiografie en intravasculaire imaging wat betreft de evaluatie van de uitgebreidheid en ernst van CAD, en anderzijds door de onduidelijke relatie tussen de visuele anatomische ernst van CAD en de functionele, fysiologische repercussies van de vernauwing(en) gemeten tijdens invasief functioneel nazicht^{9, 10}. IVUS- en OCT-beelden hebben inderdaad aangetoond dat de ernst en distributie van CAD onderschat worden. Zelfs patiënten met ogenschijnlijk 'normale' epicardiale vaten vertonen vaak diffuse atherosclerose wat soms gepaard gaat met flowrestrictie¹¹. In deze patiënten kan invasieve functionele meting d.m.v. FFR-meting helpen om de ernst van de weerslag van de atherosclerose te bepalen. Meer uitgesproken kransslagaderziekte (CAD) kan zich presenteren als focale, dan wel diffuse anatomische aantasting. Er bestaat tot nu echter geen consensus, noch een manier om diffuse CAD te kwantificeren. De distributie van de functionele weerslag van het anatomische ziektepatroon kan bepaald worden met een FFR-pullbackmanoeuvre. Een gemotoriseerde pullback aan vaste pullbacksnelheid biedt daarenboven de mogelijkheid om de functionele repercussie te 'colokaliseren' met het anatomische ziektepatroon (focale CAD vs. diffuse CAD)¹² (figuur 1).

Het prognostische belang van een functioneel nazicht

Ook prognostisch is de identificatie van het functionele patroon van CAD potentieel belangrijk. Behandeling van focale dan wel diffuse ziekte leidt vaak tot verschillende winst in coronaire conductiviteit (de zogenaamde 'FFR-gain'). De winst in coronaireflowconductie wordt weerspiegeld in de FFR-meting post-PCI. Hoe hoger de FFR-waarde gemeten na revascularisatie, hoe beter de prognose van de patiënt^{13, 14}. Ook een nucleaire substudie van COURAGE, toonde aan dat patiënten met ≥ 5 % reductie van ischemie op myocardscintigrafie een betere outcome vertoonden na PCI vergeleken met medische behandeling15. Een pathofysiologische beschrijving van het patroon van coronairlijden, focaal dan wel diffuus, kan op die manier dus leiden tot een optimalisatie van onze behandelingsstrategiëen en kan dus een directe invloed hebben op de fysiologische winst in coronaireconductiecapaciteit die tijdens een percutane stentplaatsing wordt bereikt (figuur 2). In deze tekst beschrijven wij de ontwikkeling van een nieuwe index die de epicardiale weerstand kwantificeert en op die manier focale van diffuse ziekte helpt onderscheiden.

De nieuwe hyperemische 'Pullback Pressure Gradient Index'

Eind 2019 beschreven Collet en Sonck de resultaten van een prospectieve, gecontroleerde multicentrische studie waarin patiënten met een indicatie voor coronarografie een FFR-meting van intermediaire (30-70 % vernauwing) letsels ondergingen. Tijdens de FFR-meting werd een gemotoriseerde pullback uitgevoerd tijdens continue IV adenosinetoediening (140 mcg/kg/min). Een gemotoriseerde pullback bleek in een voorafgaande studie accuraat en reproduceerbaar om de epicardiale weerstand in kaart te brengen. De gemotoriseerde pullback verliep voor deze studie aan een snelheid van 1 mm/s. Elke 10 ms werd een FFR-waarde geëxtraheerd van de druktracing en FFR-pullbackcurves werden berekend met een computeralgoritme. Uitgaande van deze FFR-curves werd een kwantitatieve classificatie van het functionele patroon van CAD gecreëerd op basis van de hyperemische pullback-pressuregradiënten (PPG). Om de PPG_index te berekenen worden 2 parameters gebruikt: ten eerste, de maximale PPG over 20 mm, representatief voor de grootte van de FFR-drop, en ten tweede de lengte van de epicardiale segmenten met functionele aantasting of FFR-verval (FFR-verval > 0,0015/mm) wat de uitgebreidheid van de ziekte beschrijft. De PPG_index wordt dan als volgt berekend:

De PPG_index is een continue index waarbij waarden die dicht bij 1 komen functioneel focale ziekte vertegenwoordigen en waarden dicht bij 0 een hemodynamische diffuse CAD beschrijven.

Voor de studie werden zowel de angiografische, anatomische CAD-patronen als de FFR-pullbackcurves geadjudiceerd als zijnde focaal, diffuus of een combinatie van beide. Hiervoor werden de anatomische letsels en gemotoriseerde FFR-pullbackcurves gecoregistreerd. Alle patiënten in de studie kregen een klinische follow-up en ook periprocedurele events werden geadjudiceerd door een onafhankelijk 'clinical events committee'. In totaal werden 111 patiënten en 158 vaten bestudeerd¹⁶.

Wanneer de conventionele coronarografie werd beoordeeld bleek 62 % van de CAD beschouwd als focale ziekte, 27 % als diffuse ziekte en 11 % als combinatie van focale en diffuse CAD met matige 'inter-observer agreement' (Cohen's kappa 0,39). Nadat de FFR-pullbackcurves werden geïnterpreteerd vermeldden de observers 50 % focale ziekte, 22 % diffuse ziekte en 28 % gecombineerde ziekte met duidelijk hogere 'inter-observer agreement' (Cohen's kappa van 0,75). Vergeleken met conventionele angiografische evaluatie van het patroon van CAD werd 36 % van de CAD-patronen aldus gereclassificeerd op basis van de resultaten van de gemotoriseerde FFR-pullbacks. Dit betekent dat 30 % van de anatomisch focale ziekte gereclassificeerd werd tot diffuse of gecombineerde ziekte. Omgekeerd werd 13 % van de patienten met anatomisch diffuse ziekte gereclassificeerd naar functioneel focale ziekte. Op deze wijze werd voor de eerste maal een kwantitatieve beschrijving voorgesteld van het patroon van CAD¹⁶.

Klinische implicaties van de PPG_index

De PPG_index biedt voor de eerste maal een objectieve kwantificatie van het patroon van CAD waar tot op heden zelfs geen uniforme definitie van diffuse coronaire ziekte bestond. De pullbacks van FFR die tot vandaag werden uitgevoerd, werden daarenboven slechts visueel geïnterpreteerd, wat eveneens bias introduceert.

De identificatie van focale en diffuse coronaire ziektepatronen bepaalt de revascularisatiestrategie in het cathlab. Patiënten met diffuse ziekte worden mogelijk beter medisch behandeld, dan wel met heelkundige revascularisatie. Voor focale coronaire ziekte is een percutane revascularisatie eventueel wel aangewezen. De PPG_index kan zo percutane interventies met weinig fysiologische winst (i.e. in diffuse ziekte) voorkomen. In de klinische praktijk zien we inderdaad dat tot 30 % van de patiënten post-PCI een suboptimaal FFR-resultaat vertoont^{17, 18}. Aanvullende PPG_index-bepaling na klassieke distale FFR-meting biedt de mogelijkheid om de selectie van patiënten voor percutane revascularisatie te optimaliseren en optimale winst in coronaireflowherstel te bereiken.

Daarenboven zijn patiënten met focale ziekte en hoge transstenotische gradiënten potentieel meer 'at risk' voor acute coronaire events. Dat werd vroeger reeds beschreven in de EMERALD-studie op basis van coronaire CT en modelling van de transstenotische gradiënten met 'computational flow dynamics'¹⁹. In onze studie zagen we dat patiënten met een hoge PPG_index een statistisch niet-significant lagere MACE-rate vertoonden. In lage PPG_index werden hogere troponinewaarden post-revascularisatie gemeten wat mogelijk te verklaren valt door het grotere aantal stents en de langere stentlengte die nodig zijn om diffuse CAD te behandelen.

De toekomst van de PPG_index

Binnenkort worden de resultaten gepubliceerd die de interactie tussen het CAD-patroon, zoals beschreven door de PPG_index, en de winst in coronaireconductiecapaciteit post-PCI (FFR post-PCI) weergeven. Daarnaast zullen binnenkort de resultaten bekendgemaakt worden die de reproduceerbaarheid van de PPGindex tijdens manuele pullback beschrijven. Deze manuele pullbacks zijn praktisch makkelijker uitvoerbaar. Ze moeten evenmin nog uitgevoerd worden tijdens continue adenosinetoediening wat de FFR-pullbackcurve en PPG_index-berekening aanzienlijk vergemakkelijkt, vergeleken met de gemotoriseerde pullbacktechniek zoals beschreven in deze studie. In de nabije toekomst zal een online 'Pullback Pressure Gradient Index'-berekening (PPG_index) mogelijk worden tijdens de coronarografie (figuur 3).

Referenties

1. Hachamovitch, R., Hayes, S.W., Friedman, J.D., Cohen, I., Berman, D.S. Comparison of the short-term survival benefit associated with revascularization compared with medical therapy in patients with no prior coronary artery disease undergoing stress myocardial perfusion single photon emission computed tomography. Circulation, 2003, 107 (23), 2900-2907.
2. Sedlis, S.P., Hartigan, P.M., Teo, K.K., et al. Effect of PCI on Long-Term Survival in Patients with Stable Ischemic Heart Disease. N Engl J Med, 2015, 373 (20), 1937-1946.
3. Maron, D.J., Hochman, J.S., Reynolds, H.R., et al. Initial Invasive or Conservative Strategy for Stable Coronary Disease. N Engl J Med, 2020, doi:10.1056/NEJMoa1915922.
4. Xaplanteris, P., Fournier, S., Pijls, N.H.J., et al. Five-Year Outcomes with PCI Guided by Fractional Flow Reserve. N Engl J Med, 2018, NEJMoa1803538.
5. Knuuti, J., Wijns, W., Saraste, A., et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J, 2020, 41 (3), 407-477.
6. Pijls, N.H., De Bruyne, B., Peels, K., et al. Measurement of fractional flow reserve to assess the functional severity of coronary-artery stenoses. N Engl J Med, 1996, 334 (26), 1703-1708.
7. Boden, W.E., O'Rourke, R.A., Teo, K.K., et al. Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med, 2007, 356 (15), 1503-1516.
8. Johnson, N.P., Tóth, G.G., Lai, D., et al. Prognostic Value of Fractional Flow Reserve: Linking Physiologic Severity to Clinical Outcomes. J Am Coll Cardiol, 2014, 64 (16), 1641-1654.
9. Meneveau, N., Souteyrand, G., Motreff, P., et al. Optical Coherence Tomography to Optimize Results of Percutaneous Coronary Intervention in Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome: Results of the Multicenter, Randomized DOCTORS Study (Does Optical Coherence Tomography Optimize Results of Stenting). Circulation, 2016, 134 (13), 906-917.
10. Mintz, G.S., Painter, J.A., Pichard, A.D., et al. Atherosclerosis in angiographically “normal” coronary artery reference segments: An intravascular ultrasound study with clinical correlations. J Am Coll Cardiol, 1995, 25 (7), 1479-1485.
11. De Bruyne, B., Hersbach, F., Pijls, N.H., et al. Abnormal epicardial coronary resistance in patients with diffuse atherosclerosis but 'normal' coronary angiography. Circulation, 2001, 104 (20), 2401-2406.
12. Sonck, J., Collet, C., Mizukami, T., et al. Motorized fractional flow reserve pullback: Accuracy and reproducibility. Cathet Cardiovasc Interv, 2020. doi:10.1002/ccd.28733.
13. Pijls, N.H.J., Klauss, V., Siebert, U., et al. Coronary pressure measurement after stenting predicts adverse events at follow-up: a multicenter registry. Circulation, 2002, 105 (25), 2950-2954.
14. Piroth, Z., Toth, G.G., Tonino, P.A.L., et al. Prognostic Value of Fractional Flow Reserve Measured Immediately After Drug-Eluting Stent Implantation. Circ Cardiovasc Interv, 2017, 10 (8), e005233.
15. Shaw, L.J., Berman, D.S., Maron, D.J., et al. Optimal Medical Therapy With or Without Percutaneous Coronary Intervention to Reduce Ischemic Burden. Circulation, 2008, 117 (10), 1283-1291.
16. Collet, C., Sonck, J., Vandeloo, B., et al. Measurement of Hyperemic Pullback Pressure Gradients to Characterize Patterns of Coronary Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol, 2019, 74 (14), 1772-1784.
17. Jeremias, A., Davies, J.E., Maehara, A., et al. Blinded Physiological Assessment of Residual Ischemia After Successful Angiographic Percutaneous Coronary Intervention. JACC Cardiovasc Interv, 2019, 12 (20), 1991-2001.
18. Agarwal, S.K., Kasula, S., Hacioglu, Y., Ahmed, Z., Uretsky, B.F., Hakeem, A. Utilizing Post-Intervention Fractional Flow Reserve to Optimize Acute Results and the Relationship to Long-Term Outcomes. JACC Cardiovasc Interv, 2016, 9 (10), 1022-1031.
19. Lee, J.M., Choi, G., Koo, B.-K., et al. Identification of High-Risk Plaques Destined to Cause Acute Coronary Syndrome Using Coronary Computed Tomographic Angiography and Computational Fluid Dynamics. JACC Cardiovasc Imaging, 2018, doi:10.1016/j. jcmg.2018.01.023.