COVID-19 domineerde de laatste weken de medische literatuur. Mijn eerste idee voor dit redactioneel was dan ook om een overzicht te geven van de 'collateral damage' die deze pandemie aanricht bij de cardiale patiënt. Die schade bestaat zeker: patiënten met acute cardiale aandoeningen durven zich niet aan te bieden op de spoedopname, zelfs als ze soms belangrijke alarmtekenen vertonen, en chronische patiënten worden geweerd uit de raadpleging omdat alleen 'dringende en noodzakelijke' raadplegingen verricht mogen worden, wat deze begrippen ook mogen betekenen. De overheid had namelijk vergeten daarvan een definitie te geven. Het RIZIV van zijn kant vond er niets beter op dan dreigende brieven te sturen naar de ziekenhuizen om na te gaan of er wel degelijk alleen maar dringende en noodzakelijke interventies verricht werden. Die ziekenhuizen hebben hun handen vol met de transformatie van een normaal ziekenhuis naar een COVID-ziekenhuis en moeten nu tijd vrijmaken om aan de administratieve RIZIV-verplichtingen te voldoen. En dat terwijl ze van de overheid alweer een nieuwe opdracht krijgen: namelijk progressief de normale raadplegingsactiviteit op gang trekken. Daar waar de ziekenhuizen zich proberen te organiseren om binnen hun infrastructuur de COVIDpatiënten op te vangen, en dat ook naar behoren hebben gedaan, en daar waar wij als artsen, medisch en paramedisch personeel dag in dag uit ons leven op het spel zetten om de beste zorg aan deze patiënten te geven, worden we toch weer door het RIZIV met de vinger gewezen: was dat nu echt nodig?

Gelukkig kon de cardioloog nog eens genieten van echte vakliteratuur in de aprilnummers van The New England Journal of Medicine. De resultaten van de ISCHEMIA-trial werden in verschillende artikels in de loop van april gepubliceerd.^1-4

Er werd al lang uitgekeken naar die trialresultaten. Ze zouden ons het definitieve antwoord geven op de vraag of we onze patiënten met chronische, stabiele coronaire problemen met angor het best optimale medische therapie geven of optimale medische therapie met angiografische evaluatie en revascularisatie. Of de trial al onze vragen heeft opgelost, laat ik aan de lezer over.

Laten we deze studies even kort overlopen. Het loont de moeite om de ISCHEMIA-studies integraal te lezen, met inbegrip van hun supplementen.

Algemeen

In de ISCHEMIA-trial werden 5 179 patiënten gerandomiseerd terwijl 777 bijkomende patiënten met ernstig chronisch nierlijden werden gerandomiseerd in een afzonderlijke ISCHEMIA-CKD-trial. In ISCHEMIA kreeg 96 % van de invasievestrategiearm een coronair angiogram terwijl het percentage in de conservatieve arm 26 % bedroeg (vanwege een ischemisch event of niet-gecontroleerde angorklachten). In de ISCHEMIA-CKD-trial bedroegen deze cijfers respectievelijk 85 en 32 %. In beide trials was de statistische sterkte lager dan verwacht wegens een trage inclusie en lage incidenties van gebeurtenissen, waardoor de geplande steekproefomvang en het primaire eindpunt in de loop van de studie gewijzigd werden.

Resultaten

Er bleek geen significant verschil te bestaan tussen de twee verschillende strategieën voor wat betreft dood door cardiovasculaire complicaties, myocardinfarct, hospitalisatie wegens onstabiele angor, hartfalen of reanimatie wegens plotse dood (primaire eindpunten in ISCHEMIA) en ook niet voor dood van elke origine of myocardinfarct (primaire eindpunten in ISCHEMIA-CKD). Wat wel opvalt, is dat in ISCHEMIA de incidentie van dood van elke origine laag was, namelijk 6,4 % na 4 jaar en dat in beide groepen. Deze cijfers liggen uiteraard hoger in de ISCHEMIA-CKD-trial, namelijk 27 % na drie jaar zonder verschil tussen beide groepen. Voor wat betreft de harde eindpunten kunnen we dus besluiten dat beide strategieën eenzelfde resultaat opleveren. In ISCHEMIA leidde de invasieve arm wel tot substantieel minder laattijdige (spontane) infarcten (in tegenstelling tot incidenties van periprocedurale troponinelekkage die uiteraard meer frequent waren in de invasieve arm), en een betere kwaliteit van leven en minder angineuze bezwaren dan de conservatieve arm, en dat voornamelijk wanneer bij inclusie in de studie de angorklachten frequent en meer ernstig waren. Bij patiënten die minstens wekelijks angor ondervonden bleek het NNT (number needed to treat) 3 te zijn om geen angor meer te hebben. In de ISCHEMIA-CKD-trial was er geen verschil op de controle van de angorklachten tussen beide strategiearmen.

Bespreking

Mogelijk kon de invasievestrategiearm geen superioriteit aantonen in de harde eindpunten door een selectiebias: in landen waar een lage drempel voor revascularisatie bestaat, zouden de meer symptomatische patiënten geweerd kunnen zijn uit de studie, wat kan verklaren waarom er zo'n laag risico op gebeurtenissen geobserveerd werd in deze trial. Bovendien tonen de kaplan-meiergrafieken een hogere incidentie van myocardinfarcten in de eerste zes maanden na revascularisatie (troponinerelease) maar de curven kruisen elkaar en na 4 jaar was er een hogere incidentie van myocardinfarcten (niet-proceduregerelateerd) in de conservatieve arm. Wetende dat troponinerelease na PCI een betere prognose heeft dan een spontaan acuut coronair syndroom zal het des te belangrijker zijn deze patiënten verder op te volgen om na te gaan of het voordeel van de invasieve strategie wordt bevestigd na verloop van tijd.

Wat de ISCHEMIA-trial zeker aantoont, is dat wanneer onze patiënt beantwoordt aan de inclusiecriteria van ISCHEMIA, wanneer de risicofactoren even goed behandeld zijn als in ISCHEMIA (zeer goede implementatie van EB-medicatie en hoge succesratio op het behalen van de targetwaarden voor BD, lipidencontrole en HbA1c) dan zal een invasieve strategie weinig of geen voordeel opleveren in het bereiken van harde eindpunten (maar ze ook niet nadelig beïnvloeden). Het zal wel leiden tot een betere controle van ernstige angorklachten. In ISCHEMIA-CKD wordt aangetoond dat een invasieve strategie ook geen meerwaarde oplevert in vergelijking met een conservatieve strategie.

Beperkingen

Of daarmee alle vragen zijn beantwoord op de vraag of we de conservatieve strategie moeten hanteren of een invasieve strategie zodra matige tot ernstige ischemie is aangetoond met niet-invasieve stresstesting is nog zeer de vraag.

De resultaten van ISCHEMIA geven alleen een inzicht in een beperkte populatie van patiënten met chronische coronaire syndromen: de patiënten met eerder lichte tot matige angorklachten en een laag risico. In deze populatie is het uiteraard moeilijk een voordeel aan te tonen van een invasieve strategie versus conservatief beleid. Patiënten die niet werden geëvalueerd in deze studie waren patiënten met acute coronaire syndromen, LVEF < 35 %, hartfalenklasse III-IV, hoofdstamlijden, refractaire angor onder medische therapie en de patiënten die door de onderzoekers geweerd werden uit de studie (bij wie dus het vermoeden bestond dat invasieve strategie tot betere resultaten zou leiden).

De inclusiestrategie beantwoordt niet aan de dagelijkse praktijk: CT-coronairen werden gebruikt samen met klinische angorklachten en aantonen van ischemie door niet-invasieve stresstesting alvorens de patiënt te randomiseren. CT-coronairen werden gebruikt om voor randomisatie patiënten met hoofdstamlijden (9 %) alsook patiënten zonder obstructief coronairlijden (20 %) uit te sluiten. Als men dus de gegevens van ISCHEMIA wenst te gebruiken om voor de patiënt een conservatief beleid voorop te stellen, dan zal men niet alleen niet-invasieve stresstesting moeten gebruiken, maar eerst ook een CT om hoofdstamlijden en afwezigheid van obstructief coronarialijden uit te sluiten: dat is in de meeste centra wereldwijd niet de standaardprocedure.

Tijdens het verloop van de studie werd ook onderzoek met inspannings-ecg aanvaard om matige en ernstige ischemie te detecteren. In een periode waar de aanvaarde gouden standaard voor ischemie de FFR is, is het gebruik van een inspannings-ecg om ischemie en de ernst van ischemie in te schatten, toch bijzonder te noemen.

Waar menig interventiecardioloog zich te pletter zal aan ergeren, is het feit dat FFR slechts gebeurde in 20,3 % (481/2372) van de revascularisaties. Soms werd het resultaat van de niet-invasieve stresstest gebruikt om al of niet een FFR uit te voeren. Het is duidelijk dat dit in deze moderne katheterisatietijden een ondergebruik betekent van FFR.

Besluit

In alle nederigheid en met het hoogste respect voor deze ISCHEMIA-trials, gepubliceerd in het meest gerenomeerde medische tijdschrift, meen ik dat deze publicaties aantonen dat in een prima medisch behandelde patiënt met stabiele lichte tot matige inspanningsangor, die beantwoordt aan de inclusiecriteria en de gebruikte diagnostische beslissingsboom (CT-coronairen + niet-invasieve ischemietesting), een conservatieve benadering te rechtvaardigen is wanneer de angorklachten niet te ernstig zijn. Een invasieve strategie bij deze laagrisicogroep leidt niet tot een hogere mortaliteit, maar wel tot een betere controle van de klachten. Er bestaat ook evidentie dat een revascularisatiestrategie gebaseerd op het aantonen van ischemie met FFR in deze groep van patiënten met chronische coronaire syndromen zeker te rechtvaardigen is.⁵ Aangezien we dit nu ook kunnen via niet-invasieve FFR-CT-metingen kijk ik uit naar de publicaties waarbij FFR-CT gebruikt zal worden om al of niet tot revascularisatie te besluiten en of die revascularisatie dan een betere strategie blijkt te zijn dan optimale medische therapie. Wat ook de aandacht trekt, is de grote groep patiënten met duidelijk aantoonbare ischemie maar zonder epicardiaal coronairlijden. Verdere investigatie van de microcirculatie zal in deze populatie cruciaal zijn om ook voor deze patiënten te streven naar een optimale therapie.

Referenties

1. Maron, D.J. et al. Initial invasive or conservative strategy for stable coronary disease. N Engl J Med, 2020, 382 (15), 1395-1407.
2. Spertus, J.A. et al. Health-status outcomes with invasive or conservative care in coronary disease. N Engl J Med, 2020, 382 (15), 1408-1419.
3. Antman, E.M., Braunwald, E. Managing stable ischemic heart disease. N Engl J Med, 2020, 382 (15), 1468-1470.
4. Bangalore, S. et al. Management of Coronary Disease in Patients with Advanced Kidney Disease. N Engl J Med, 2020, 382 (17), 1608-1618.
5. Xaplanteris et al. Five-year outcomes with PCI guided by Fractional Flow Reserve. N Engl J Med, 2018, 379: 250-259.