Voordelen en nut van de vaste combinaties in één tablet van ezetimibe plus een statine en in het bijzonder van de combinatie ezetimibe plus rosuvastatine

Cardiovasculaire aandoeningen zijn in onze streken ontegensprekelijk de belangrijkste mortaliteitsoorzaak. Bovendien komen daar nog een omvangrijke morbiditeit voor onze patiënten en niet te verwaarlozen kosten voor ons gezondheidssysteem bij. Primaire en secundaire preventie is dus cruciaal en de voorkeur moet uitgaan naar een totaalaanpak van de risicofactoren. De meeste van die factoren hangen grotendeels af van onze levensstijl. Overgewicht tegengaan door een gezonde voeding, die niet te veel calorieën en vetten bevat, en door regelmatig bewegen is zeker een basis die al op jonge leeftijd aangeleerd moet worden. Dat geldt ook voor roken. Er niet mee beginnen is ideaal, maar stoppen met roken is heel vaak moeilijk voor al te veel patiënten. Hoewel dat nog steeds de eerste stap is, volstaat dit helaas niet altijd en in dat geval moet een aanpak met geneesmiddelen besproken worden om arteriële hypertensie of diabetes te behandelen.

Dat geldt ook voor vetten, en de internationale aanbevelingen, die onlangs nog bijgewerkt werden (ESC 2019), zijn nu strenger wat de verlaging van de LDL-cholesterol betreft. De therapeutische doelstellingen zijn nog maar eens bijgesteld en statines worden al lang niet meer enkel terugbetaald als de totale cholesterol hoger blijft dan 250 mg/dl ondanks 3 maanden dieet en na akkoord van de adviserend arts. De meest recente guidelines van de European Society of Cardiology dateren van 2019 en leggen voor de behandeling van dyslipidemie nog altijd de nadruk op de beoordeling van het totale cardiovasculaire risico. De streefwaarden voor de cholesterolspiegels zijn echter verlaagd, zeker voor patiënten met een hoger risico (figuur 1).

Volgens die visie zal de behandeling dus bijvoorbeeld agressiever zijn bij patiënten met een zeer hoog risico, zoals patiënten in secundaire preventie, diabetespatiënten met aantasting van een doelorgaan, ernstige chronische nierinsufficiëntie of patiënten met een risico dat aan de hand van de SCORE-tabellen ≥ 10 % op 10 jaar beoordeeld werd. Er wordt onderscheid gemaakt tussen patiënten met een hoog risico (de andere diabetespatiënten, matige nierinsufficiëntie (GFR tussen 30 en 60), patiënten met een zeer hoge risicofactor zoals familiaire dyslipidemie en ernstige arteriële hypertensie, evenals patiënten met een SCORE-risico tussen 5 en 10 %) en patiënten met een matig risico (SCORE tussen 1 en 5 %) of een laag risico (SCORE < 1 %). De therapeutische doelstellingen voor LDL-cholesterol verschillen naargelang het totale risico van de patiënt: er wordt gestreefd naar een verlaging van het LDL-gehalte tot minder dan 55 mg/dl bij patiënten met een zeer hoog risico (of een verlaging van minstens 50 % bij een basis-LDL tussen 70 en 135) en een verlaging van het LDL-gehalte tot minder dan 70 mg/dl bij patiënten met een hoog risico (of een verlaging van minstens 50 % bij een basis-LDL tussen 100 en 200), terwijl voor patiënten met een matig risico genoegen genomen wordt met een aanbevolen gehalte van minder dan 100 mg/dl, en voor patiënten met een laag risico met een waarde minder dan 115 mg/dl. De behandeling gebeurt dus op maat van het cardiovasculaire risico van de patiënt.

Bij een blik op de resultaten van de epidemiologische surveillancestudies kunnen de verkregen resultaten alleen maar teleurstelling opwekken, want ongeveer de helft van de patiënten haalt de waarden aanbevolen in de oude richtlijnen van 2016, die nochtans veel minder strikt waren dan die van 2019: 57,3 % in EUROASPIRE III (third European Action on Secondary Prevention to Reduce Events, verschenen in 2009) en 49,4 % in CEPHEUS (Centralized Pan-regional Surveys on the Undertreatment of Hypercholesterolaemia, uitgevoerd in 29 landen en verschenen in 2016). Die laatste studie laat grote verschillen tussen de landen zien, met bijvoorbeeld een bijzonder slechte controle in de Oost-Europese landen (26,0% onder controle) tegenover 57,9 % in West-Europa, wat minder slecht, maar nog altijd verontrustend is. Paradoxaal genoeg hebben de patiënten met een laag cardiovasculair risico hun LDL beter onder controle dan de patiënten met een hoog of zelfs zeer hoog risico, zoals blijkt uit figuur 2 (en de situatie is minder goed in Oost-Europa dan in West-Europa), maar bij die laatste patiënten kunnen we ons vragen stellen bij de toegediende behandeling ten opzichte van het streefdoel, namelijk een LDL-cholesterol respectievelijk onder 100 en onder 70, waarvoor ongetwijfeld krachtigere medicatie of een combinatie nodig is! De statines, en in het bijzonder rosuvastatine, bleken efficiënter dan de andere hypolipemiërende middelen.

De statines bekleden in onze behandelingsopties zeker een voorkeurspositie als eerstelijnsbehandeling en worden meestal goed verdragen, hoewel er zoals voor alle geneesmiddelen bijwerkingen kunnen optreden, en in het bijzonder spierproblemen voor deze therapeutische klasse. Het is dus verontrustend om zulke slechte resultaten te behalen bij patiënten met een hoger risico, hoewel er doeltreffende geneesmiddelen beschikbaar zijn. Dan rijst vanzelf ook de vraag over de dosisescalatie van statines (met mogelijk meer bijwerkingen) ten opzichte van die van een combinatietherapie. Ezetimibe lijkt dankzij zijn werkingsmechanisme een bevoorrechte partner om de LDL-cholesterol nog meer naar beneden te krijgen.

In de GRAVITY-studie vergeleken de onderzoekers bij ongeveer 800 patiënten voornamelijk de doeltreffendheid van rosuvastatine in een dosis van 10 en van 20 mg alleen of in combinatie met 10 mg ezetimibe ten opzichte van simvastatine 40 en 80 mg alleen of in combinatie met 10 mg ezetimibe. Na een periode van 6 weken monotherapie met een van de vier doses statine kregen de patiënten nog eens 6 weken 10 mg ezetimibe, en het primaire eindpunt van de studie was de verlaging van de LDL-cholesterol. Rosuvastatine 40 mg bleek superieur (-46,5 % verlaging van het LDL-gehalte) ten opzichte van de twee doses simvastatine. De dosis van 20 mg rosuvastatine bleek vrij vergelijkbaar met de dosis van 80 mg simvastatine (-59,7 % vs. -57,4 %). Toevoeging van ezetimibe leverde een extra verlaging van 10-14 % van het LDL-gehalte op, zodat de LDL-cholesterol met de combinatie rosuvastatine 40 mg/ ezetimibe 10 mg tot onder 100 mg gebracht kon worden bij 95,6 % van de patiënten en tot onder 70 mg bij 77,0 % van de patiënten, zoals te zien is in figuur 3, wat beduidend meer is dan met de twee combinaties met simvastatine. De bijwerkingen waren vergelijkbaar in de vier groepen, maar de studie had een korte looptijd. We wijzen er niettemin op dat de dosis van 80 mg simvastatine in de dagelijkse praktijk slechts zelden gebruikt wordt wegens myopathieproblemen.

In de ACTE-studie werd gekeken naar het nut van toevoeging van ezetimibe aan de statine in plaats van de dosis statine, in dit geval rosuvastatine, te verdubbelen. Meer dan 400 patiënten werden ingedeeld in twee groepen. De eerste groep kreeg tijdens de run-inperiode 5 mg rosuvastatine, waarna de patiënten gerandomiseerd werden naar verdubbeling van de dosis statine (10 mg) of naar de combinatie met ezetimibe 10 mg. De tweede groep kreeg tijdens de run-inperiode 10 mg rosuvastatine, waarna de patiënten gerandomiseerd werden naar verdubbeling van de dosis statine (20 mg) of naar de combinatie met ezetimibe 10 mg. Het primaire eindpunt was de verlaging van het vastgestelde LDL-gehalte. Toevoeging van ezetimibe was duidelijk veel doeltreffender om de LDL-cholesterol te doen dalen dan verdubbeling van de dosis statine (verlaging van 21 % van de LDL-cholesterol ten opzichte van 6 % bij verdubbeling van de dosis statine).

De combinatie van de statine en ezetimibe lijkt dus een terechte keuze wat verlaging van de LDL-cholesterol betreft. Hoe dit biologische voordeel zich klinisch vertaalt, werd later aangetoond. In de IMPROVE-IT-studie werden bijvoorbeeld meer dan 18 000 patiënten na een acuut coronair syndroom gerandomiseerd tussen simvastatine 40 mg in monotherapie en in combinatie met 10 mg ezetimibe. De gemiddelde follow-up bedroeg 6 jaar. Er werd een meer uitgesproken verlaging van de LDL-cholesterol vastgesteld, die samenging met een verlaging van het primaire eindpunt, een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, onstabiele angina pectoris die een ziekenhuisopname vereist, coronaire revascularisatie of niet-fataal CVA. Deze studie sluit dus aan bij het concept, dat ondertussen onderuit is gehaald in tal van studies, dat er een duidelijk verband bestaat tussen de verlaging van de LDL-cholesterol en de afname van cardiovasculaire voorvallen, zoals figuur 4 illustreert.

Het gebruik van een combinatie van een statine en ezetimibe heeft dus bewezen doeltreffend de LDL-cholesterol te verlagen, maar ook cardiovasculaire voorvallen te verminderen. Die combinatie maakt het mogelijk om de streefwaarden voor LDL-cholesterol te halen bij een groot aantal patiënten, ook afhankelijk van hun cardiovasculaire risico. Voor de patiënt is het uiteraard handiger dat deze twee stoffen samen in één pil zitten, wat de kans op vergissingen bij de inname verkleint en de therapietrouw verbetert. We mogen ook het psychologische aspect van slechts één pil te hoeven innemen in plaats van twee niet vergeten!

Tot besluit: de behandeling van hypercholesterolemie gaat uit van een totaalaanpak. Alle cardiovasculaire risicofactoren moeten bekeken worden, te beginnen met theoretisch gezien de eenvoudigste, maar in de praktijk niet altijd de gemakkelijkste: een gezondere levensstijl! Aan het gebruik van een geneesmiddelenbehandeling moet een beoordeling van het totale cardiovasculaire risico (primaire of secundaire preventie, nog andere risicofactoren waaronder diabetes en nierinsufficiëntie) voorafgaan: de therapeutische doelstelling is niet dezelfde wat bijvoorbeeld de LDL-streefwaarde betreft en de middelen om die te bereiken moeten aangepast zijn. Ons geneesmiddelenaanbod is aanzienlijk verbeterd om de LDL-cholesterol doeltreffend te verlagen en vaak volstaat het gebruik van een statine alleen of in combinatie met ezetimibe. Anders vormen PCSK9-remmers een doeltreffende oplossing, hoewel ze duurder zijn en dus voorbehouden moeten blijven voor welbepaalde indicaties.