Dit artikel behandelt de ESC-sessie 'The north face in ACS: let's climb it', waarin de aanpak van dyslipidemie na een acuut coronair syndroom getoetst wordt aan de nieuwe ESC-richtlijnen voor dyslipidemie.

Breaking news in dyslipidemia - key changes in ACS management

François Mach

Dr. Mach illustreert het belang van lipideverlagende therapie na een acuut coronair syndroom (ACS). Eerst bespreekt hij een Zweedse registerstudie die aantoonde dat een statine de 1 jaarsoverleving na een ACS met 25 % verbetert (p = 0,001).¹ De MIRACLstudie toonde dat atorvastatine 80 mg na een ACS de kans op overlijden en majeure cardiovasculaire events (MACE) met 16 % vermindert (p = 0,048).² De PROVE-IT-studie bewees dat een potente ten opzichte van een zwakke statine (atorvastatine 80 mg vs. pravastatine 40 mg) de kans op overlijden en MACE met 16 % reduceert (p = 0,005).³ De IMPROVE-IT-studie toonde dat de associatie van ezetemibe aan simvastatine 40 mg zowel het LDL-C (15 mg/dL absolute afname), als het risico op cardiovasculaire dood en MACE met 6 % vermindert (p = 0,016).⁴

Vervolgens toont hij wat de nieuwe ESC-richtlijnen aanraden in geval van een ACS. Bij elk ACS moet een potente statine in hoge dosis gestart worden, onafhankelijk van de LDL-C-waarde (IA-aanbeveling). Na 4-6 weken moet gecontroleerd worden of een > 50%-reductie én LDL-C-waarde < 55 mg/dL bereikt werd (IIaC-aanbeveling). Als het doel niet bereikt wordt ondanks maximaal getolereerde statinetherapie wordt de associatie van ezetemibe aanbevolen (IB-aanbeveling). Als onder deze therapie het doel niet bereikt is, wordt een PCSK9-inhibitor aanbevolen (IB-aanbeveling). Zo er intolerantie of een contra-indicatie voor een statine bestaat, moet ezetemibe in monotherapie overwogen worden (IIaC-aanbeveling). Als de patiënt een ACS doormaakt en reeds onder maximaal getolereerde statinetherapie plus ezetemibe staat en waarbij het doel van < 55 mg/dL niet bereikt werd, wordt aanbevolen een PCSK9-inhibitor snel na het event te starten (IIaC-aanbeveling). De rationale voor snelle LDL-C-reductie na een ACS met PCSK9-inhibitoren komt voort uit de observatie dat PCSK9 een pro-inflammatoire, oxidatieve en protrombotische rol heeft. Daarnaast verhoogt cardiale ischemie de aanmaak van PCSK9, wat conceptueel inhoudt dat een PCSK9-inhibitor kort na een ACS ook een anti-inflammatoir en plaquestabiliserend effect kan hebben (figuur 1).⁵

Reality check: guidelines and clinical practice

Gaetano De Ferrari

Dr. De Ferrari laat zien wat we in de huidige praktijk bereiken. In de EUROASPIRE V-studie bleek dat 71 % in secundaire preventie een LDLC < 70 mg/dL niet haalt.⁶ Het DYSIS II-register toont dat 59,4 % in België dat doel niet haalt.⁷

De richtlijnen worden vandaag dus al niet op de voet gevolgd. Daarop stelt hij de vraag óf het wel nodig is om deze strikt te volgen. Een studie waarbij men het gecombineerd effect van therapietrouw en intensiteit van statinetherapie bestudeerde, toont aan dat een patiënt die een potente statine nauwgezet inneemt een cardiovasculaire risicoreductie van bijna 50 % bereikt (figuur 2).⁸ Als elke patiënt een optimale lipidebehandeling krijgt, kan men één derde van de cardiovasculaire events voorkomen (23,7 events/1 000 patiëntjaren). Deze studie illustreert dat het wél de moeite loont om de richtlijnen te volgen!

Hebben we dan geen schrik van zeer lage LDL-C-waarden? In de IMPROVE-IT-studie bereikten 4 780 patiënten een LDL-C-waarde < 50 mg/dL, waarvan 971 een waarde < 30 mg/dL. In FOURIER bereikten 504 patiënten een LDL-C-waarde < 10 mg/dL. In beide studies zag men géén veiligheidsprobleem met deze zeer lage LDL-C-waarden (resp. 7 en 3 jaar opvolging), terwijl er wél een verdere mortaliteitsreductie optrad.

Tot slot stelt hij op basis van de LAPLACE-2-studie dat de keuze tussen ezetemibe en PCSK9-inhibitor eerder moet afhangen van de vereiste daling van het LDL-C om de doelstelling te bereiken.⁹ Zodra er een LDL-C-reductie > 20-25 % noodzakelijk is, kan er een voorkeur gelden voor een PCSK9-inhibitor.

The future is now

Marc Sabatine

Marc Sabatine toont de resultaten van de FOURIER- en de ODYSSEY OUTCOMES-studies. In FOURIER werd bij stabiele patiënten met evolocumab boven op een potente statine een LDL-C-reductie van 59 % en een risicoreductie van 15 % voor cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct, instabiele angor en coronaire revascularisatie waargenomen (p < 0,0001) (figuur 3).¹⁰ In ODYSSEY OUTCOMES werd met alirocumab in een post-ACS-setting een even potente LDL-C-daling en risicoreductie gezien voor MACE (HR: 0,85, p = 0,003).¹¹ In beide studies was er geen signaal voor enig veiligheidsprobleem, noch werd er een verhoogde mortaliteit gezien bij de ultralage LDL-C-waarden. Daarnaast toont de IVUS-geleide GLAGOV-studie dat evolocumab zelfs regressie van coronaire atheromatose induceert.¹² Het absolute voordeel hangt natuurlijk samen met de ernst van het risicoprofiel. Men ziet een snellere scheiding van de overlevingscurves en een meer uitgesproken effect in de subgroep met een doorgemaakt myocardinfarct < 2 jaar, ≥ 2 eerdere infarcten of in geval van multivasculair lijden.¹³ Specifiek voor perifeer vaatlijden ziet men een grotere absolute risicoreductie voor MACE (3,5 % vs. 1,6 %, HR: 0,79), waardoor het aantal patiënten dat men moet behandelen om een majeur cardiovasculair event te voorkomen slechts 29 wordt (i.p.v. 63).¹⁴ Dat effect is nog meer uitgesproken als men MACE en MALE (major adverse limb events) combineert (HR: 0,73, NNT: 25) (figuur 4).

EVOPACS study

Konstantinos Koskinas

De EVOPACS-studie onderzoekt het effect van een PCSK9-inhibitor (evolocumab) boven op een potente statine in de setting van een ACS.¹⁵ Het LDL-C-verlagend effect van PCSK9-inhibitoren is immers potent en treedt snel op. Bovendien hebben PCSK9-inhibitoren net als statines vermoedelijk pleiotrope effecten op inflammatie, plaatjesactivatie en in de preventie van contrastgeïnduceerde nierschade.⁵

Met evolocumab bereikte men na 8 weken een LDL-C-waarde < 55 mg/dL in 90,1 % van de patiënten, dat ten opzichte van 10,7 % in de atorvastatine 40 mg-controlegroep. Men zag geen verschil in aantal nevenwerkingen, noch meetbare verschillen in hs-CRP, bloedplaa tjesreactiviteit, nierfunctie en post-PCI myocardiale schade.

Evolocumab in de setting van een ACS resulteert in een belangrijke reductie van de LDL-C-waarden wat goed getolereerd wordt. De klinische impact moet nog bewezen worden, maar vermoedelijk zal een PCSK9-inhibitor onmisbaar zijn om de aanbevolen LDL-C < 55 mg/dL te bereiken.

Referenties

1. Stenestrand, U., Wallentin, L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA, 2001, 285 (4), 430-436.
2. Schwartz, G., Olsson, A., Ezekowitz, M., Ganz, P., Oliver, M., Waters, D., et al. Effect of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: A randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285 (13), 1711-1718.
3. Cannon, C., Braunwald, E., McCabe, C., Rader, D., Rouleau, J., Belder, R., et al. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2004, 350, 1495-1504.
4. Cannon, C., Blazing, M., Ciugliano, R., McCagg, A., White, J., Theroux, P., et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2015, 372, 2387-2397.
5. Navarese, E., Kolodziejczak, M., Kereiakes, D., Tantry, U., O'Connor, C., Gurbel, P. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Monoclonal Antibodies for Acute Coronary Syndrome. Ann Int Med, 2016, 164, 600-607.
6. De Backer, G., Jankowski, P., Kotseva, K., Mirrakhimov, E., Reiner, Z., Tokgözoglu, L., et al. Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: results from the ESC-EORP EUROASPIRE V survey in 27 countries. Atherosclerosis, 2019, 285, 135-146.
7. Hermans, M., Gevaert, S., Descamps, O., Missault, L., Gillot, B., De Keyzer, D., et al. Frequency and predictors of cholesterol target attainment in patients with stable coronary heart disease in Belgium: results from the Dyslipidemia International Study II (DYSIS II CHD). Acta Clin Belg, 2018, 1-6.
8. Khunti, K., Danese, M., Kutikova, L., Catterick, D., Sorio-Vilela, F., Gleeson, M., et al. Association of a Combined Measure of Adherence and Treatment Intensity With Cardiovascular Outcomes in Patients With Atherosclerosis or Other Cardiovascular Risk Factors Treated With Statins and/or Ezetimibe. JAMA Network Open, 2018, 1 (8): e185554.
9. Robinson, J., Nedergaard, B., Rogers, W., Fialkow, J., Neutel, J., Ramstad, D., et al. Effect of Evolocumab or Ezetimibe Added to Moderate- or High-Intensity Statin Therapy on LDL-C Lowering in Patients With Hypercholesterolemia: The LAPLACE-2 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2014, 311 (18), 1870-1883.
10. Sabatine, M., Giugliano, R., Keech, A., Honarpour, N., Wiviott, S., Murphy, S., et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 2017, 376, 1713-1722.
11. Schwartz, G., Szarek, M., Bhatt, D., Bittner, V., Edelberg, J., Goodman, S., et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med, 2018, 379, 2097-2107.
12. Nicholls, S., Puri, R., Anderson, T., Ballantyne, C., Cho, L., Kaastelein, J., et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA, 2016, 316 (22), 2373-2384.
13. Sabatine, M., De Ferrari, G., Giugliano, R., Huber, K., Lewis, B., Ferreira, J., et al. Clinical Benefit of Evolocumab by Severity and Extent of Coronary Artery Disease. Circulation, 2018, 138, 756-766.
14. Bonaca, M., Nault, P., Giugliano, R., Keech, A., Pineda, A., Kanevsky, E., et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Circulation, 2018, 137, 338-350.
15. Koskinas, K., Windecker, S., Pedrazzini, G., Mueller, C., Cook, S., Matter, C., et al. Evolocumab for Early Reduction of LDL-Cholesterol Levels in Patients with Acute Coronary Syndromes (EVOPACS). JACC, doi: 10.1016/j. jacc.2019.08.010.