Challenges in the treatment of the elderly atrial fibrillation patient

Raffaele De Catarina (Pisa, IT)

De prevalentie van voorkamerfibrillatie (VKF) neemt toe met de leeftijd, vooral na 65 jaar, en is hoger bij mannen dan bij vrouwen. Maar de prevalentie en incidentie worden onderschat omdat de meeste patiënten asymptomatisch zijn. Leeftijd is ook een sterke determinant van het risico op systeemembolisatie bij voorkamerfibrillatie. Maar leeftijd is ook een risicofactor voor bloeding, en vooral de meest omineuze vorm van bloeding : intracraniële bloeding. In een systematisch overzicht van M.J. Ariesen berekende men een relatief risico van 1,97 (95 % CI, 1,792,16) uit een overzicht van 5 cohortstudies.

De evolutie van de anticoagulatietherapie voor voorkamerfibrillatie bij ouderen.

In de vroegere anticoagulatiejaren 1950 tot de vroege jaren 2000.

Anticoagulatie is efficiënt voor de preventie van CVA in voorkamerfibrillatie en meer efficiënt dan acetylsalicylzuur.

• ... maar veroorzaakt meer bloeding.
• ... en in het bijzonder bij de oudere patiënten vanwege comorbiditeit.

Dus zaten we met een klassiek therapeutisch dilemma met als gevolg onvoldoende gebruik van anticoagulatie bij oudere patiënten.

In de vroege jaren 2000

Anticoagulatie met warfarine werd aangeraden vanwege het netto klinisch benefit. Kijken we maar naar de BAFTA- trial (Lancet, 2007) waarin warfarine werd vergeleken met acetylsalicylzuur ter preventie van CVA in oudere patiënten met VKF. Ook in subgroepanalyse pleiten alle eindpunten voor warfarine. In de PREFER-studie (2017) zag men dat de zeer oude patiënten (> 90 j) meer voordeel hadden dan minder oudere patiënten (< 85 j). Het absolute voordeel van orale anticoagulatie is het hoogst in de oudste patiëntenpopulatie en dat weegt zwaarder door dan het risico op bloeding.

Maar nu is er het tijdperk van de NOAC's

In augustus 2009 werd de RE-LY-studie gepubliceerd, gevolgd door AVERROES in februari 2011, ROCKET-AF en ARISTOTLE in augustus 2011 en ENGAGE AF-TIMI 48 in november 2013. Majeure bloedingen nemen toe met de leeftijd, ook in het tijdperk van de NOAC's, zoals men opmerkte in alle fase 3-studies met NOAC's bij patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie. Maar als men VKA (vitamine K-antagonisten) vergelijkt met NOAC's (nieuwe orale anticoagulantia) ziet men minder bloedingen bij alle NOAC's en een netto klinisch benefit in het voordeel van de NOAC's.

Aanbevelingen voor oudere patiënten met VKF

• Voor oudere patiënten met VKF en nierfalen (creatinineklaring > 15 ml/min) worden NOAC's verkozen boven warfarine, vanwege een lagere incidentie op intracraniële bloeding, gunstige veiligheid en efficiëntie, en omdat geen routinecontrole meer nodig is. Maar aandacht wordt gevraagd voor een beperkt aantal medicatie-interacties, de mogelijkheid van een maag-darmbloeding en noodzakelijke dosisaanpassing bij nierfalen.
• Er wordt geen verschil gezien in de secundaire preventie van CVA of andere systemische embolisatie in de oudere oudere patiënten in vergelijking met jongere patiënten in de studies waarin warfarine wordt vergeleken met NOAC's.
• Dus in oudere patiënten met niet-valvulaire VKF en vroeger doorgemaakt CVA of TIA stellen we voor om een niet-vitamine K-antagonist (NOAC) voor te schrijven in plaats van een vitamine K-antagonist voor de secundaire preventie.

Voorkomen en aanpak van bloedingen in de oudere patiënt

• Een toenemend aantal oudere patiënten volgt een antitrombotische behandeling.
• Vermijd langdurige antitrombotische tripletherapie.
• Vermijd chirurgie in patiënten die zowel anticoagulatie als antitrombotische therapie nemen. Stel de ingreep uit tot deze therapie kan gestopt of afgebouwd worden.
• Voeg PPI's (protonpompinhibitoren) toe om maag-darmbloedingen te verminderen.
• Stop de behandeling bij majeure bloeding, na een CVA of voor chirurgie in een kritisch of afgesloten gebied.
• Herbegin met NOAC's 3, 6 of 12 dagen na mineur, matig of groot CVA.

Een belangrijk probleem is fragiliteit bij oudere patiënten

Definitie van fragiliteit:

• een multifactorieel syndroom veroorzaakt door een vermindering van de fysiologische reserve en van de verminderde mogelijkheid om stresserende gebeurtenissen te weerstaan (homeostatische capaciteit);
• is gerelateerd aan de leeftijd en geassocieerd met een verhoogd risico op nevenwerkingen;
• is een complexe en dynamische toestand waarvoor verschillende modellen werden voorgesteld: o.a. 'Phenotype Frailty Index';
• drie domeinen die verschillend zijn, onafhankelijk maar toch gerelateerd: multimorbititeit, ontoereikendheid en fragiliteit;
• dit pleit voor een betere samenwerking van cardiologen met geriaters.

ETNA-AF Global registry

• In de echte wereld zien we bij oudere patiënten met VKF talrijke comorbiditeiten: hartfalen, dementie, cardiovasculair lijden, diabetes, COPD, nierlijden. Hiermee werd rekening gehouden in de ETNA-AF Global registry (Europa, Azië en Japan).
• In de ETNA-AF Europe (poster op het ESC 2019) werden 13 000 patiënten opgenomen die gedurende vier jaar opgevolgd worden. In de basisgegevens leest men 10,6 % fragiliteit. Indien men de perceptie had van fragiliteit werd de lagere dosis edoxaban voorgeschreven.

Samenvatting en conclusie

• Leeftijd is meestal een reden om geen VKA voor te schrijven bij VKF.
• Maar oudere patiënten hebben juist het grootste netto klinisch voordeel.
• Zelfs nog meer in het huidige tijdperk van de NOAC's waar de veiligheid bij het gebruik van NOAC's beter is dan bij warfarine.
• Leeftijd, comorbiditeiten, ontoereikendheid en fragiliteit zijn verschillende maar van elkaar afhankelijke domeinen.
• Indruk van fragiliteit is de reden waarom een lagere dosis NOAC voorgeschreven wordt.
• Het netto klinisch voordeel van zo'n gewoonte moet begrepen worden en prospectieve studies zoals ETNA-AF zullen ons toelaten in te zien welke behandeling efficiënt is en welke niet.

Risks and benefits of anticoagulation in the elderly - Insights from randomized trials

Robert P. Giugliano (Harvard Medical School, Boston, USA)

Deze presentatie heeft drie objectieven:

• Het effect van leeftijd op het trombo-embolisch en bloedingsrisico
• Herbekijken van de data over antiaggregantia en anticoagulantia in oudere patiënten.
• Het impact van comorbiditeit in oudere patiënten

Het Loire Valley AF Project is een van de registratieprojecten waarbij men duidelijk zag dat er een verband is tussen hogere leeftijd en (1) overlijden, (2) CVA/ trombo-embolisme/overlijden, (3) CVA of systemische embolisatie, (4) majeure BARC-bloeding.

Vermits de risico's groot zijn bij oudere patiënten, moeten we dan acetylsalicylzuur gebruiken? In de AVERROES-studie werden patiënten in drie groepen bekeken: < 75 j, >75 j en > 85 j. In de acetylsalicylzuurarm zien we een toename van zowel CVA (tot 7,5 %) als van majeure bloeding (tot 4,9 %).

Invloed van leeftijd op de klinische uitkomst in warfarinepatiënten. In de ENGAGE- AF TIMI 48-studie zien we ook een stijging met leeftijd in subgroepen CVA (tot 2,3 %), ischemische CVA tot 1,7 %), majeure bloeding (tot 4,5 %), intracraniële bloeding (tot 1,2 %).

NOAC (apixaban) is meer efficiënt in het voorkomen van trombo-embolische events met een gelijkaardig bloedingsrisico als acetylsalicylzuur. Ook gepoolde data (meta-analyse van Ruff, Lancet 2014) tonen dat NOAC's efficiënter en veiliger zijn dan warfarine zowel bij patiënten < 75 j dan > 75 j.

Zijn er belangrijke verschillen tussen de NOAC's onderling (tabel 1)?

Er zijn uiteraard verschillen in aangrijpingspunt, dosering, biologische beschikbaarheid, duur tot maximale plasmaconcentratie, transporteiwit, distributievolume, halfleven, renale eliminatie, interactie met CYP P 450-metabolisme en eiwitbinding.

Wat betreft CVA of systemische embolisatie doen NOAC's het beter dan VKA, rekening houdend met de leeftijd, in elke grote studie.

Als men kijkt naar majeure bloeding volgens leeftijd ziet men in elke grote studie minder bloedingen bij apixaban en edoxaban.

Er is meer aan de hand bij ouder worden dan enkel de leeftijd. Er moet ook rekening gehouden worden met fragiliteit en comorbiditeiten zoals hartfalen, cardiaal en cerebraal vaatlijden, nierlijden en kanker.

Samenvatting

• Oudere leeftijd verhoogt het risico op CVA en bloeding, in het bijzonder bij patiënten > 75 j.
• NOAC's genieten de voorkeur boven acetylsalicylzuur of warfarine, in het bijzonder in de oudere populatie.
• Er zijn belangrijke verschillen tussen de NOAC's. In de oudere populatie wordt minder bloeding gezien bij apixaban of edoxaban in vergelijking met warfarine.
• Oudere patiënten hebben meer comorbiditeiten, dus maak een verstandige keuze bij anticoagulatie.

De oudere patiënt in de dagelijkse praktijk. Wat kunnen we leren uit observationele data?

Jan Steffel (Departement van Cardiologie, Universitair Ziekenhuis Zurich, Zwitserland)

Prof. Steffel begon zijn presentatie met een uitspraak die erg van toepassing is bij anticoagulatie.

NOAC-dosering in de echte wereld (tabel 2).

Talrijke gegevens tonen een niet-correcte dosering van de NOAC's. Door een onjuist aangepaste dosering bij nierinsuficiëntie kan het aantal ischemische events toenemen, zonder dat het aantal bloedingen afneemt.

Dus het gevaar van onderdosering is een verhoogd risico op embolisatie, maar geen verschil op bloeding. In het PREFER in AF-register (PREvention oF tromboembolic evente - European Registry in Atrial Fibrillation) zag men dat het risico op trombo-embolisme en op majeure bloeding gedaald was in de oudere populatie die behandeld werd met orale anticoagulatie in vergelijking met deze zonder orale anticoagulatie.

ETNA-AF Europe: First 1-year follow-up snapshot analysis of patiënts treated with edoxaban in routine clinical practice (poster op het ESC 2019). In deze analyse zag men een laag aantal ischemische gebeurtenissen en bloedingen in de routine dagelijkse praktijk. Deze analyse bevestigt ook de resultaten van ENGAGE-AF.

Vergelijking tussen data van 2012 (introductie van NOAC's) en 2017 (routinegebruik van NOAC's) laat zien dat er minder ischemische CVA's zijn in alle subgroepen (leeftijdsgroepen, CHADSVASC-groepen ) en geen verschil in bloeding. De reden daarvoor is dat de huidige anticoagulantia beter zijn dan vroeger en we een groter kennis hebben en deze beter doorgeven.

Samenvatting

• NOAC's zijn de standaard therapie voor de preventie van CVA in VKF, vooral in de oudere populatie.
• ETNA-AF data tonen consistent lager aantallen bloedingen en ischemische events.
• ETNA-AF bevestigt de resultaten van ENGAGE-AF betreffende routine klinische zorg over heel de wereld.
• In de oudere populatie kan edoxaban veilig en efficiënt gebruikt worden.
• Overwin behandelinginertie door 'honest shared decision making'.