Directe orale anticoagulantia (DOAC's)

Uit de metaanalyse van Ruff (2014) is gebleken dat DOAC's bij patiënten met atriumfibrilleren (AF) het percentage CVA's, intracraniële bloedingen en de mortaliteit verlagen ten opzichte van vitamine Kantagonisten (VKA's). Er werden met DOAC's echter meer gastrointestinale bloedingen waargenomen, hoewel het totale percentage ernstige bloedingen vergelijkbaar was.^{a, 1} Sindsdien wordt in de richtlijnen de voorkeur gegeven aan DOAC's voor de behandeling van AF.

Hoewel het gebruik van VKA's is afgenomen ten gunste van DOAC's, worden ze veel te weinig gebruikt, zo betreurt professor Hohnloser (Frankfurt). In 2016 werd bijna 10 % van de patiënten met AF immers nog altijd alleen met plaatjesremmers behandeld en kreeg 30 % geen enkele antistolling ondanks een CHA2DS2VAScscore > 1!²

Dat terwijl uit een Brits register gebleken is dat er een correlatie bestaat tussen de verlaging van het percentage CVA's en de vervanging van plaatjesremmers door DOAC's.³ Dat is bevestigd in Zweden en in Duitsland, zonder significante verhoging van het aantal ernstige bloedingen.^{2, 4}

In de richtlijnen van de ESC van 2016 wordt rekening gehouden met die resultaten. In geval van nietvalvulaire AF:

• gebruik DOAC's als eerstelijnsbehandeling;
• geen indicatie voor een behandeling met acetylsalicylzuur (ASZ).

Contraindicaties voor DOAC's zijn een mechanische klepprothese, mitralisstenose en de moeilijke context van ernstige nierinsufficiëntie.

DOAC's in de klinische praktijk

Professor Lip maakte het onderscheid tussen gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde studies, observatiestudies (registers), retrospectieve cohortstudies en studies in het 'echte leven'. Hij benadrukte dat studies beoordeeld moeten worden aan de hand van hun methodologie (observatie of interventie) en de bron van de gegevens ('echte leven' of 'niet-echte leven', wat niet betekent dat de gegevens fout zijn).

Studies in de klinische praktijk hebben voordelen: lagere kostprijs, veiligheid, studies op grote populaties, inclusie van subgroepen die worden uitgesloten van gerandomiseerde studies … Ze hebben echter ook beperkingen: risico op fouten tijdens de optekening of ontbrekende gegevens, mogelijke vertekening, bepaalde factoren waartussen een toevallige correlatie bestaat of waar geen rekening mee wordt gehouden … De propensity-score heeft als doel selectiebias in observatiestudies te beperken zodat de vergelijkbaarheid met een gerandomiseerde studie benaderd wordt.

Professor Lip vermeldde de volgende observatiestudies naar DOAC's bij AF:

In de NAXOS-studie, die op het ESC-congres gepresenteerd werd, waren de patiënten onder VKA's ouder en vertoonden ze meer comorbiditeiten en hogere CHA₂DS₂-VASc- en HAS-BLED-scores dan de patiënten onder DOAC's.² Na correctie voor de propensity-score blijkt apixaban het percentage ernstige bloedingen te verlagen ten opzichte van VKA's, rivaroxaban en dabigatran, en het percentage CVA's te verlagen ten opzichte van VKA's. Het percentage CVA's verschilde niet significant tussen de 3 bestudeerde DOAC's. Als we 'standaarddosissen' van DOAC's (apixaban 2 x 5 mg, dabigatran 2 x 150 mg en rivaroxaban 20 mg) vergelijken, zijn er minder ernstige bloedingen onder apixaban dan onder VKA's of rivaroxaban en minder CVA's dan onder VKA's. Het percentage CVA's was vergelijkbaar voor de 3 onderzochte DOAC's.

ARISTOPHANES is de grootste observatiestudie waarin apixaban en warfarine werden vergeleken (bijna 2 x 58 000 patiënten).⁶ Daarin werd aangetoond dat apixaban (2 x 5 mg en 2 x 2,5 mg) werkzamer en veiliger is dan warfarine. Gezien het grote aantal patiënten dat in deze studie werd opgenomen, konden apixaban, dabigatran en rivaroxaban met elkaar worden vergeleken. Die vergelijking viel veeleer in het voordeel van apixaban uit.

De resultaten van een andere studie bij patiënten van meer dan 80 jaar zijn vergelijkbaar.⁷ De resultaten van een studie uit Taiwan waarin de 4 DOAC's die momenteel op de markt zijn met elkaar werden vergeleken, pleiten in het voordeel van apixaban-edoxaban versus dabigatran-rivaroxaban.⁸

We kunnen dus concluderen dat die studies in het 'echte leven' stroken met de gerandomiseerde studies.

Coronaire stent en DOAC's

Ongeveer 10 % van de patiënten die in aanmerking komen voor een endovasculaire coronaire revascularisatie vertoont AF. Hoe kunnen we het bloedingsrisico waarmee de combinatie van plaatjesremmers en anticoagulantia gepaard gaat zoveel mogelijk beperken? De aanbevelingen van de wetenschappelijke verenigingen zijn momenteel nog gebaseerd op lage bewijsniveaus. Professor Lopes (Durham, VS) ging dieper in op dat onderwerp.

In PIONEER AF-PCI werd aangetoond dat het percentage bloedingen daalde in afwezigheid van ASZ (riva 15 mg + P2Y₁₂-remmer) en onder een kleine dosis van een DOAC (riva 2,5 mg + P2Y₁₂-remmer + ASZ). Helaas konden uit die studie geen conclusies worden getrokken over de werkzaamheid van die behandelingen.

In RE-DUAL PCI was het niet helemaal duidelijk waaraan de daling van het aantal bloedingen te wijten was (dabigatran of vermijden van ASZ). De lage dosis dabigatran (2 x 110 mg) ging gepaard met een stijging van het percentage myocardinfarct, CVA en trombose van de stent.

In ENTRUST-AF-PCI kon niet worden aangetoond dat edoxaban + P2Y₁₂-remmer inferieur was aan VKA + P2Y₁₂-remmer + ASZ.

In AUGUSTUS werden patiënten met AF opgenomen die een acuut coronair syndroom hadden of die onlangs een endovasculaire coronaire procedure hadden ondergaan en behandeld werden met een P2Y₁₂-remmer.

De conclusies over het bloedingsrisico waren als volgt:

• non-inferioriteit (zelfs superioriteit) van apixaban ten opzichte van VKA's;
• superioriteit van een monotherapie met een P2Y₁₂-remmer versus bitherapie met een P2Y₁₂-remmer + ASZ bij patiënten onder apixaban.⁹

Behalve bij patiënten met een hoog coronair risico kunnen we dus gedurende 12 maanden een bitherapie met een DOAC + P2Y₁₂-remmer geven, en vervolgens alleen een DOAC.^b Gerandomiseerde studies zouden meer klaarheid moeten brengen.

Andere cardiologische interventies

Professor Montalescot (Parijs) ging dieper in op andere cardiologische interventies bij patiënten die anticoagulantia krijgen wegens AF:

• Ablatie voor AF: de expertconsensus 2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE beveelt aan om anticoagulantia (VKA's of DOAC's) te blijven geven tot minstens 2 maanden na de procedure. De beslissing om de anticoagulantia stop te zetten moet afhangen van het risico op trombo-embolie, en niet van het feit of de procedure al dan niet geslaagd lijkt. Als de anticoagulatie wordt stopgezet, moet het ecg van de patiënt regelmatig of zelfs continu gecontroleerd worden.
• Externe elektrische cardioversie: die kan worden uitgevoerd onder DOAC's. De aanbevelingen van de EHRA 2018 zijn van toepassing (tabel 1).
• TAVI: de studies GALILEO (rivaroxaban 10 mg) en ATLANTIS (apixaban) lopen momenteel.
• Sluiting van het hartoortje: ADRIFT-studie (rivaroxaban 10 en 15 mg/DAPT) zijn aan de gang.

Vooruitgang in de opsporing van asymptomatisch AF

De uiteenzetting van professor Schnabel (Hamburg) was gewijd aan de opsporing van asymptomatisch AF.

De prevalentie van AF neemt toe vanaf 55 en vooral vanaf 65 jaar. AF komt het vaakst voor bij mannen (na 65 jaar, 10 % versus 5 % bij vrouwen).

De ESC raadt aan om vanaf 65 jaar de hartslag of het ecg te controleren en raadt een systematische ecg aan vanaf de leeftijd van 75 jaar.

Momenteel kan de opsporing door een arts gebeuren, maar ook andere actoren behoren tot de mogelijkheden (paramedici, apothekers …). De opsporing kan ook gebeuren met een elektronische bloeddrukmeter, verbonden voorwerpen, een riem, een langdurige holter, een ecg-pleister, subcutane ecg-monitoring … Die technieken evolueren nog volop. Er hangt echter ook een prijskaartje aan …

In STROKESTOP werd een populatie van 75-76 jaar onderzocht,¹⁰ waarvan 3 % een miskend AF had en 2,1 % een bekend AF waarvoor geen anticoagulatie werd gegeven. Zelfcontrole met een intermittent ecg gedurende twee weken verviervoudigde het percentage detectie van AF. Die patiënten werden behandeld met anticoagulantia. Na 5 jaar was het percentage CVA's gedaald van 14,5 tot 9,1/1 000.

Hoe lang moet een asymptomatisch AF aanhouden voor het een risico op tromboembolie inhoudt? Volgens ASSERT stijgt dat risico vanaf het moment dat een hartstimulator een episode van > 24 u registreert. Het voordeel van DOAC's bij asymptomatisch AF of atriumtachycardie wordt nog onderzocht (ARTESiA voor apixaban en NOAH-AFNET 6 voor edoxaban).

Er zijn nog meer studies en/of registers nodig om de batenrisicoverhouding en de kostprijs van opsporing en behandeling van dat type aritmie beter te evalueren.

1. a) Percentage ernstige bloedingen vergelijkbaar met warfarine voor rivaroxaban en dabigatran, en lager dan warfarine voor apixaban en edoxaban (merk op dat er geen vergelijkende studie is uitgevoerd tussen de verschillende NOAC's).
2. b) In de AUGUSTUS-studie is geen significante stijging van het aantal ischemische complicaties aangetoond, maar de studie had onvoldoende kracht op dat vlak.

Referenties

1. Ruff, C.T., Giugliano, R.P., Braunwald, E., Hoffman, E.B., Deenadavalu, N., Ezekowitz, M.D., et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2014, 383 (9921), 955-962.
2. Hohnloser, S.H., Basic, E., Nabauer, M. Uptake in antithrombotic treatment and its association with stroke incidence in atrial fibrillation: insights from a large German claims database. Clin Res Cardiol, 2019, 108 (9), 1042-1052.
3. Cowan, J.C., Wu, J., Hall, M., Orlowski, A., West, R.M., Gale, C.P. A 10 year study of hospitalized atrial fibrillation-related stroke in England and its association with uptake of oral anticoagulation. Eur Heart J, 2018, 39, 2975-2983.
4. Forslund, T., Komen, J.J., Andersen, M., Wettermark, B., von Euler, M., Mantel-Teeuwisse, A.K., et al. Improved Stroke Prevention in Atrial Fibrillation After the Introduction of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. Stroke, 2018, 49, 2122-2128.
5. LATE BREAKER. Steg, P.G. Apixaban in the prevention of stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation in real-life setting in France SNIIRAM study. ESC 2019, September 2019.
6. Lip, G., Keshishian, A., Li, X., Hamilton, M., Masseria, C., Gupta, K., et al. Effectiveness and Safety of Oral Anticoagulants Among Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients. Stroke, 2018, 49 (12), 2933-2944 and supplement.
7. Eitelzweig, S., Keshishian, A., Li, X., Kang, A., Dhamane, A.D., Luo, X., et al. Comparisons between Oral Anticoagulants among Older Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients. J Am Geriatr Soc, 2019, 67 (8), 1662-1671.
8. Chan, Y.H., Lee, H.F., See, L.C., Tu, H.T., Chao, T.F., Yeh, Y.H., et al. Effectiveness and Safety of Four Direct Oral Anticoagulants in Asian Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Chest, 2019, 156 (3), 529-543.
9. Lopes, R.D., Helzer, G., Aronson, R., Vora, A.N., Massaro, T., Mehran, R., et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2019, 380, 1509-1524.
10. Svennberg, E., Engdahl, J., Al-Khalili, F., Friberg, L., Frykman, V., Rosenqvist, M. Mass Screening for Untreated Atrial Fibrillation: The STROKESTOP Study. Circulation, 2015, 131 (25), 2176-2184.