Op zondag 1 september werd op het congres van de European Society of Cardiology in Parijs de THEMIS-studie voorgesteld in het Main auditorium. Ruim twintig minuten voor de aanvang van de sessie zat de zaal helemaal vol en werden de deuren gesloten.

Als eerste stelde Deepak Bhatt van Brigham and Women's Hospital in Boston de algemene resultaten van de THEMIS (Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in diabEtes Mellitus patients Intervention Study) voor.

Patiënten met zowel coronairlijden als type 2 diabetes mellitus lopen een hoog risico op cardiovasculaire problemen. Ticagrelor geeft een meer consistente bloedplaatjesinhibitie dan acetylsalicylzuur of clopidogrel, en heeft een protectief effect wanneer het toegevoegd wordt aan acetylsalicylzuur bij patiënten met acuut coronair syndroom en bij hoogrisicopatiënten na doorgemaakt myocardinfarct. Deze studie wilde nagaan of patiënten met stabiel coronairlijden en diabetes zonder voorafgaand infarct of eerdere beroerte ook voordeel zouden hebben bij duale antiplaatjestherapie met ticagrelor plus acetylsalicylzuur.

Het betreft een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblind uitgevoerde en placebogecontroleerde klinische studie, uitgevoerd in 1 325 hospitalen verspreid over 42 landen. Patiënten kwamen in aanmerking voor de studie als ze minstens 50 jaar oud waren en leden aan diabetes type 2 waarvoor ze ten minste reeds 6 maanden antihyperglykemische medicatie namen. Bovendien moesten ze stabiel coronairlijden hebben met ten minste een van de volgende drie nietmutuele exclusiecriteria: voorgeschiedenis van percutane coronaire interventie (PCI) of coronaire overbruggingen, of de gedocumenteerde aanwezigheid van angiografische stenose van 50 % of meer in ten minste 1 kransslagader. Patiënten met vroeger doorgemaakt myocardinfarct of beroerte werden uitgesloten van de studie.

Uiteindelijk werden 19 220 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met ticagrelor plus acetylsalicylzuur of naar placebo plus acetylsalicylzuur, en opgevolgd voor een mediane duur van 39,9 maanden. Tijdens de studie werd de dosering van ticagrelor verminderd van 2 keer 90 mg per dag naar 2 keer 60 mg per dag. Het primaire eindpunt voor efficaciteit was een samengesteld eindpunt van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, of beroerte. Het primaire veiligheidseindpunt was majeure bloeding, zoals gedefinieerd volgens de Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) criteria.

Wanneer een patiënt tijdens het verloop van de studie een PCI moest ondergaan, werd de studiemedicatie tijdelijk gestopt en vervangen door open label duale antiplaatjestherapie (DAPT) voor een periode bepaald door de richtlijnen en de behandelende arts. Als er een indicatie voor anticoagulatie was, werd de studiemedicatie gestopt en een behandeling met anticoagulantia opgestart.

Permanente stopzetting van de medicatie deed zich vaker voor met ticagrelor dan met placebo (34,5 vs. 25,4 %), voornamelijk door meer frequente dyspnoe en bloedingen met ticagrelor. De patiënten waren goed gebalanceerd tussen beide behandelingsgroepen. De mediane leeftijd was 66 jaar, en 31,4 % van de patiënten was een vrouw. 58,0 % van de patiënten had eerder PCI ondergaan, 21,8% had CABG ondergaan, en 7,0 % had zowel PCI als CABG in hun voorgeschiedenis. De diagnose van diabetes was mediaan 10 jaar voor randomisatie gesteld. Meer dan de helft van de patiënten nam metformine en meer dan 20 % kreeg insuline.

Het primair samengesteld efficaciteitseindpunt deed zich voor bij 736 van de 9 601 patiënten (7,7 %) in de ticagrelorgroep, en bij 818 van de 9 601 patiënten (8,5 %) in de placebogroep. Dit resulteerde na 36 maanden in een hazard ratio van 0,90 (95 % confidence interval 0,81-0,99; p = 0,04). Het aantal patiënten dat men zou moeten behandelen om een primair eindpunt over verloop van 3 jaar te voorkomen bedraagt aldus 138. Het verschil was vooral toe te schrijven aan een lagere incidentie van myocardinfarct en beroerte in de ticagrelorgroep in vergelijking met de placebogroep, terwijl de incidentie van globale mortaliteit of van overlijden door cardiovasculaire oorzaak niet verschilde tussen de twee groepen.

In de ticagrelorgroep deden zich evenwel duidelijk meer TIMI majeure bloedingen voor dan in de placebogroep (2,2 % vs. 1,0 %, hazard ratio 2,32; 95 % CI 1,82- 2,94; p < 0,001). Het aantal patiënten dat men zou moeten behandelen gedurende 3 jaar om een extra majeure bloeding te veroorzaken wordt dan 93. Fatale bloeding deed zich numeriek, maar niet significant vaker voor in de ticagrelorgroep. Het verschil in intracraniële bloedingen was wel significant ten nadele van ticagrelor. Deze hogere incidentie in de ticagrelorgroep was volledig toe te schrijven aan traumatische intracraniële bloedingen, terwijl het aantal spontane bloedingen in beide groepen gelijk was.

Dr. Bhatt besloot dat in deze studie van patiënten met stabiel coronairlijden en diabetes, de toevoeging van ticagrelor aan laaggedoseerd acetylsalicylzuur gepaard ging met een lager risico op een ischemisch eindpunt en een hoger risico op majeure bloeding. In een exploratieve analyse die zowel efficaciteit als veiligheid in rekening bracht, was het risico op 'netto onomkeerbare schade' niet significant lager met ticagrelor dan met placebo. Dat suggereert dat een behandeling met ticagrelor geen positieve risico-batenbalans oplevert in deze specifieke patiëntenpopulatie.

De resultaten van THEMIS werden onmiddellijk na de presentatie online gepubliceerd in The New England Journal of Medicine¹.

Vervolgens stelde prof. Gabriël Steg de THEMIS-PCI-studie voor. Deze bestudeerde de vooraf gespecificeerde subgroep van patiënten in THEMIS die eerder een PCI ondergingen. De achterliggende rationale van deze substudie is dat patiënten met diabetes die reeds een stent geïmplanteerd kregen een extra verhoogd risico lopen op nieuwe ischemische problemen, en dat deze patiënten wellicht een lager bloedingsrisico hebben onder verlengde duale antiplaatjestherapie (DAPT), aangezien ze eerder na hun stenting reeds meerdere maanden DAPT hadden gekregen zonder belangrijke bloedingsproblemen.

Zoals hoger aangehaald, vormden de patiënten die eerder PCI hadden ondergaan de meerderheid (58 %) van de patiënten die in de THEMIS-studie opgenomen werden. De mediane tijd sedert de meest recente PCI was 3,3 jaar. De eindpunten waren essentieel dezelfde in THEMIS-PCI als in de globale THEMIS-studie.

Ticagrelor resulteerde in minder primaire efficaciteitseindpunten (7,3 %) dan placebo (8,6 %; HR 0,85 (95 % CI 0,74- 0,97); p = 0,03) bij de patiënten met een PCI in hun voorgeschiedenis. Het aantal patiënten dat men moest behandelen om over verloop van de studie een ischemisch voorval te voorkomen bedroeg 84. Bij de 8 066 (42 % van de globale THEMIS-populatie) patiënten zonder voorgeschiedenis van PCI werd er geen voordeel van ticagrelor gezien in vergelijking met placebo (8,2 % vs. 8,4 %, HR 0,98 (0,81-1,14); p = 0,76). Bij de patiënten met vroegere PCI werd met ticagrelor een niet-significant lagere incidentie van stenttrombose waargenomen dan met placebo. Bij deze patiënten met PCI in de voorgeschiedenis deed zich een ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI) voor bij 0,3 % van de ticagrelorgroep en bij 0,9 % van de placebogroep (HR 0,32 [95 % CI 0,18-0,55], p < 0,0001).

Zowel bij de patiënten met als die zonder een voorgeschiedenis van PCI werd onder ticagrelor een significante toename van bloedingen genoteerd. De P-waarde voor interactie was evenwel significant, wat een hoger bloedingsrisico suggereert in de groep die eerder geen PCI onderging dan in de groep met vroegere PCI. Intracraniële bloeding verschilde niet tussen de ticagrelor- en placebogroep bij de patiënten met vroegere PCI. Evenwel, bij de patiënten zonder vroegere PCI bedroeg de incidentie van intracraniële bloeding 0,9 % onder ticagrelor en 0,4 % onder placebo (HR 2,74, p = 0,00098).

Wanneer het netto klinische voordeel post hoc geherdefinieerd werd als de samenstelling van mortaliteit door gelijk welke oorzaak, STEMI, beroerte, fatale bloeding of intracraniële bloeding was er een significant voordeel met ticagrelor bij patiënten met vroegere PCI (7,0 % vs. 8,4 % (HR 0,83 [95 % CI 0,73-0,95], p = 0,081). Cijfermatig leek dit voordeel meer uitgesproken naarmate de vroegere PCI minder lang geleden was, maar dat verband was statistisch niet significant. Dat voordeel was volledig afwezig bij de patiënten die vooraf geen PCI ondergaan hadden.

Prof. Steg besloot dat patiënten met diabetes die vroeger een PCI ondergingen ook zonder myocardinfarct in de voorgeschiedenis baat kunnen hebben bij een verlengde behandeling met ticagrelor, omdat zij met ticagrelor een grotere reductie blijken te hebben van ischemische problemen, en omdat het weliswaar verhoogd bloedingsrisico minder uitgesproken is dan bij patiënten zonder vroegere PCI. Hij beklemtoonde wel dat men in elke individuele situatie zo goed mogelijk het ischemisch risico en bloedingsrisico moest inschatten. Bovendien wees hij op het nut van het toedienen van proton-pompinhibitoren om het bloedingsrisico te reduceren.

De resultaten van THEMIS-PCI werden onmiddellijk na de presentatie online gepubliceerd in The Lancet².

Beschouwingen

De THEMIS-studie is voor ticagrelor wat CHARISMA3 was voor clopidogrel: nadat beide geneesmiddelen hun significant nut bewezen hadden in situaties met een (zeer) hoog ischemisch risico, is men gaan onderzoeken of patiënten met een lager, zij het nog steeds verhoogd, ischemisch risico, ook baat kunnen hebben bij de toevoeging van een krachtiger plaatjesremmer aan de therapie. En dat bleek niet het geval te zijn. De met ticagrelor behandelde patiënten in THEMIS vertoonden weliswaar een significante daling van ischemische problemen, maar men moet wel 138 patiënten gedurende 3 jaar met ticagrelor te behandelen om 1 ischemisch voorval te voorkomen. Dat weegt niet op tegen de significante toename van majeure bloedingen, waarbij deze behandeling na 3 jaar resulteert in een majeure bloeding bij 1 op de 93 patiënten.

In de vooraf gespecifieerde subpopulatie van patiënten in THEMIS met een PCI in hun medische voorgeschiedenis lijkt verlengde behandeling met ticagrelor wel een netto klinisch voordeel op te leveren, zij het afhankelijk van de precieze samenstelling van het gecombineerde eindpunt in kwestie. De resultaten van THEMIS-PCI moeten trouwens met enige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden, aangezien de p-waarde voor interactie voor het primaire efficaciteitseindpunt voor de 'vroegere PCI'-groep versus de 'geen vroegere PCI'-groep niet significant was. Men kan dus hoogstens voorzichtig overwegen om een diabetespatiënt van 50 jaar of ouder die vroeger een PCI onderging verlengd te behandelen met ticagrelor wanneer men voor deze patiënt het ischemisch risico hoog inschat, en het bloedingsrisico laag lijkt.

Referenties

1. Steg, P.G., Bhatt, D.L., Simon, T., et al.. Ticagrelor in patients with stable coronary disease and diabetes. N Engl J Med, 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1908077. [Epub ahead of print]
2. Bhatt, D.L., Steg, P.G., Mehta, S.R., et al. Ticagrelor in patients with diabetes and stable coronary artery disease with a history of previous percutaneous coronary intervention (THEMIS-PCI): a phase 3, placebo-controlled, randomised trial. Lancet, 2019, doi: 10.1016/ S0140-6736(19)31887-2. [Epub ahead of print].
3. Bhatt, D.L., Fox, K.A., Hacke, W. et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med, 2006, 354, 1706-1717.