De gunstige resultaten van de cardiovasculaire klinische studies met GLP-1-receptoragonisten en SGLT2-remmers (gliflozines) hebben het behandelingsbeleid bij risicopatiënten met type 2-diabetes gewijzigd.

Inleiding

Diabetes mellitus wordt gedefinieerd als een chronische hyperglykemie die leidt tot vasculaire complicaties, waaronder micro- en macrovasculair lijden (coronairlijden, cerebrovasculaire accidenten (CVA's), perifeer arterieel vaatlijden). De therapeutische benadering in de diabetologie was lang gericht op de glykemie, waarbij het hoofddoel was om de hyperglykemie te corrigeren om complicaties te voorkomen. Terwijl die strategie werkzaam gebleken is om microvasculaire complicaties en met name retinopathie te voorkomen, is zij vrij inefficiënt en mogelijk zelfs gevaarlijk gebleken op het vlak van de cardiovasculaire (CV) bescherming van patiënten met type 2-diabetes (T2D).¹ Die resultaten zijn vooral teleurstellend omdat T2D gepaard gaat met een hoge CV-mortaliteit, met een relatief risico dat 2 tot 4 keer hoger ligt dan in de populatie zonder diabetes. Zo zal minstens twee derde van de patiënten met T2D overlijden aan een CV ziekte en de helft aan een complicatie van coronaire insufficiëntie.² Bovendien komt hartfalen vaker voor bij patiënten met T2D, meestal met een bewaarde linkerventrikelejectiefractie (LVEF). Die laatste complicatie wordt over het algemeen onderschat en neemt toe, vooral omdat de populatie met T2D veroudert.³

Sinds enkele jaren bestaan er twee nieuwe klassen van antidiabetica, de agonisten van de receptor voor glucagon-like peptide-1 (GLP-1-RA's) en de remmers van de natrium-glucosecotransporter 2 (SGLT2-remmers of gliflozines). Er is aangetoond dat die geneesmiddelen het aantal ernstige CV-evenementen, met inbegrip van de CV-mortaliteit, kunnen verlagen bij patiënten met T2D en een hoog CV-risico, onafhankelijk van de verbetering van de glykemie.^{4, 5} Bovendien verlagen de SGLT2-remmers het aantal ziekenhuisopnamen wegens hartfalen (HF) en de progressie van het nierlijden.⁶ Die resultaten hebben het therapeutische beleid bij hoogrisicopatiënten met T2D revolutionair veranderd^{7, 8} en openen nieuwe perspectieven, ook voor patiënten zonder diabetes met hartfalen of nierlijden.⁹

In dit artikel bespreken we kort de evolutie van de behandeling van patiënten met T2D volgens het CV-risico. We zullen het hebben over de impact van de laatste studies naar CV-preventie op de aanbevelingen voor de behandeling van T2D, waarbij we vooral aandacht zullen besteden aan de praktische implicaties voor cardiologen.

Het verleden: teleurstellende of zelfs zorgwekkende resultaten

Aangezien T2D gepaard gaat met een hoog CV-risico, zijn er meerdere studies uitgevoerd naar het effect van een betere glykemiecontrole op de CV-prognose bij patiënten met T2D.^{1, 10} Na de oudere Amerikaanse UGDP-studie met de eerste onrustwekkende resultaten (meer gevallen van myocardinfarct bij patiënten met T2D die met sulfamiden behandeld worden), bleek uit de Britse UKPDS-studie dat een intensievere glykemiecontrole met insuline of hypoglykemische sulfamiden vrij teleurstellende resultaten gaf op het vlak van coronaire evenementen. In die studie gaf metformine echter gunstigere resultaten, met een betere controle van de bloeddruk. In dezelfde periode toonden tal van klinische studies bovendien aan dat statines een opmerkelijke CV-bescherming bieden bij T2D-patiënten omdat ze de LDL-cholesterol verlagen. Uit de Deense STENO-2-studie bleek dan weer dat een behandeling die de verschillende risico's van T2D-patiënten aanpakt verrassend nuttig is, met een daling van de ernstige CV-evenementen en de mortaliteit met meer dan 50 %. Daarentegen werden er in 2008 drie studies gepubliceerd waaruit niet bleek dat een intensievere glykemiecontrole het aantal ernstige CV-evenementen significant verlaagde bij patiënten met T2D: VA-DT, ADVANCE en ACCORD.¹⁰ Integendeel zelfs, de ACCORD-glucose-studie werd vroegtijdig stopgezet wegens een toename van de CV-mortaliteit in de groep met een intensieve behandeling ten opzichte van de standaardgroep.¹¹ Bovendien leggen de aanbevelingen van de cardiologie- en atheroscleroseverenigingen bij T2D-patiënten de nadruk op een aanpak die gericht is op alle risicofactoren, namelijk de LDL-cholesterol en de bloeddruk, in plaats van alleen op de glykemie.^{2, 12}

De teleurstellende resultaten van een correctie van de glykemie stricto sensu zijn mogelijk te verklaren door het feit dat de gebruikte glykemieverlagende middelen, met uitzondering van metformine, schadelijke effecten kunnen hebben op CV-vlak, wat zowel het geval is voor sulfamiden als voor insuline: optreden van hypoglykemie (wat het sympathische systeem activeert en ritmestoornissen veroorzaakt) of gewichtstoename (waardoor risicofactoren samenhangend met het metaboolsyndroom verergeren).¹³ Die ongewenste effecten verklaren mogelijk het ongunstige effect van een intensievere glykemieverlagende behandeling op de CV-mortaliteit dat in 2008 waargenomen werd in de ACCORD-glucosestudie.¹¹

Tot slot is er een klasse van antidiabetica, de thiazolidinediones (glitazones), die geen hypoglykemie veroorzaakt en de insulineresistentie verbetert (hoewel ze gepaard gaat met enige gewichtstoename) en dus aantrekkelijk lijkt om het aantal CV-evenementen in de T2D-populatie te verlagen. Helaas weten we dat die klasse het risico op hartfalen verhoogt omdat ze de water- en natriumretentie bevordert. Bovendien waren de resultaten van de PROactive-studie met pioglitazon weliswaar overwegend positief maar wisselend wat de CV-evenementen betreft, en bevestigden ze het risico op hartfalen.¹⁰ Een meta-analyse van klinische studies met rosiglitazon heeft tot slot twijfel gezaaid omdat ze een verhoging, en geen verlaging van de coronaire evenementen aantoonde. Als gevolg van die problematiek eist de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) sinds 2008 dat van elk nieuw antidiabeticum aangetoond wordt dat het veilig is op cardiovasculair vlak.¹⁴ Dat heeft aanleiding gegeven tot een indrukwekkend aantal grote, prospectieve, placebogecontroleerde klinische studies.⁵

Nu: bewezen hart- en nierbescherming en nieuwe aanbevelingen

Op bewijs gestoelde medische gegevens uit gecontroleerde studies

De recente revolutie berust op het feit dat in grote, placebogecontroleerde klinische studies aangetoond werd dat bepaalde GLP-1-RA's (voor het eerst bewezen voor liraglutine in de studie LEADER)¹⁵ en SGLT2-remmers (voor het eerst bewezen voor empagliflozine in de studie EMPAREG OUTCOME)¹⁶ de incidentie van ernstige CV-evenementen significant verlagen (3 punt-MACE's: CV-mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal cerebrovasculair accident). Daarnaast verlagen deze twee middelen ook de CV-mortaliteit en de algemene mortaliteit. Die beschermende werking werd waargenomen bij patiënten met T2D met een hoog CV-risico, de meeste in de secundaire preventie, van wie de andere risicofactoren trouwens al goed onder controle waren. Uit EMPA-REG OUTCOME¹⁶ bleek trouwens ook dat empagliflozine het aantal gevallen van HF kan verlagen en de progressie naar terminale nierinsufficiëntie kan vertragen.

Sinds de publicatie van die twee oorspronkelijke studies hebben meerdere klinische studies de verkregen resultaten bevestigd, zowel voor de GLP-1-RA's als voor de SGLT2-remmers.^{4, 17} De belangrijkste resultaten met GLP-1-RA's zijn samengevat in tabel 1: naast LEADER met liraglutide¹⁵ zijn er SUSTAIN-6 met semaglutide,¹⁸ EXSCEL met exenatide met verlengde afgifte,¹⁹ HARMONY OUTCOMES met albiglutide²⁰ en REWIND met dulaglutide.²¹ De resultaten van de studies met SGLT2-remmers zijn samengevat in tabel 2: na EMPA-REG OUTCOME met empagliflozine16 zijn er CANVAS met canagliflozine,²² DECLARE-TIMI 58 met dapagliflozine²³ en onlangs CREDENCE met canagliflozine in een specifieke populatie met nierlijden met albuminurie.²⁴ Algemeen genomen zijn de gegevens consistent, al worden er tussen bepaalde studies verschillen gezien, die uitgesprokener zijn met de GLP-1-RA's^{25, 26} dan met de SGLT2-remmers.⁶ Die discrepanties zijn waarschijnlijk meer te wijten aan de verschillende kenmerken van de bestudeerde populaties (en vooral het aandeel van patiënten in secundaire preventie versus primaire preventie dat vrij sterk varieerde van de ene studie tot de andere) dan aan de verschillende kenmerken van de onderzochte verbindingen. Wat interessant is, is dat zowel de GLP-1-RA's²⁷ als de SGLT2-remmers²⁸ zich onderscheiden van de dipeptidylpeptidase-4-remmers (DPP-4-remmers of gliptines), waarvoor in de verschillende klinische studies die met die geneesmiddelenklasse werden uitgevoerd geen superioriteit maar alleen een non-inferioriteit ten opzichte van de placebo werd aangetoond.¹⁰

Naast de effecten op de CV-evenementen zijn er ook gegevens beschikbaar over de beschermende werking op de nieren. Die gegevens zijn veelal afkomstig van vooraf geplande secundaire analyses van klinische studies naar de CV-effecten. Ook die gegevens zijn interessant voor de cardioloog gezien het nauwe verband tussen nieraantasting en CV-ziekten wat de risicofactoren betreft, en dat in beide richtingen. Bovendien hebben heel wat patiënten met T2D en coronairlijden of hartfalen ook nierinsufficiëntie. Er zijn positieve resultaten gemeld met beide farmacologische klassen, maar over het algemeen waren de effecten uitgesprokener met de SGLT2-remmers (tabel 2) dan met de GLP-1-RA's (tabel 1).²⁹ De verbetering van het samengestelde renale evaluatiecriterium met de GLP-1-RA's was immers vooral toe te schrijven aan een vermindering van de albuminurie, terwijl de bescherming die de SGLT2-remmers boden ook verband hield met de achteruitgang van de nierfunctie op zich, met inbegrip van progressie naar terminale nierinsufficiëntie.²⁹ Die resultaten werden onlangs bevestigd in de CREDENCE- studie, een grote studie waarin alleen T2D-patiënten met nierlijden (glomerulaire filtratiesnelheid of GFR 30-60 ml/ min./1,73 m²) met albuminurie werden opgenomen en waarin het primaire evaluatiecriterium een samengesteld renaal criterium was (tabel 2).²⁴

Die CV en renale bescherming is het resultaat van specifieke complexe effecten die nog niet helemaal bekend zijn, maar is onafhankelijk van de verbetering van de glykemiecontrole op zich. De onderliggende mechanismen van de GLP-1-RA's lijken sterk te verschillen van die van de SGLT2-remmers. Dat betekent dat die geneesmiddelen mogelijk in verschillende indicaties gebruikt kunnen worden, of dat geneesmiddelen van beide klassen gecombineerd kunnen worden met het oog op eventuele gunstige complementaire effecten.³⁰ GLP-1-remmers zouden vooral de atherosclerose tegengaan, die geleidelijker optreedt, terwijl SGLT2-remmers vooral een effect zouden hebben op de overbelasting van de bloedvaten, die erg vroeg optreedt.⁴ Zo zouden de SGLT2-remmers een diuretisch effect hebben (osmotische natriurese en diurese),³¹ maar met als voordeel ten opzichte van andere diuretica dat ze geen ionenstoornissen (met name van kalium) veroorzaken en het sympathische systeem niet stimuleren hoewel ze de bloeddruk verlagen.³²

Op CV-vlak is er een belangrijk verschil tussen de twee farmacologische klassen wat het effect op het hartfalen betreft, dat te verklaren is door hun specifieke werkingsmechanisme. Terwijl SLGT2-remmers het optreden van HF systematisch in belangrijke mate verlagen (met ongeveer 40 %) (tabel 2),³³ beïnvloeden de GLP-1-RA's die complicatie niet in significante mate (tabel 1).³⁴ De afname van HF werd waargenomen in de drie grote studies naar de CV-effecten en maakt het onderwerp uit van specifieke analysen. In EMPA-REG OUTCOME,16 bij T2D-patiënten met een bestaande CV-ziekte, werd een afname van HF waargenomen ongeacht de CV-risicoscore bij inclusie.³⁵ Ook in CANVAS²² werd een afname van HF waargenomen in alle subgroepen van patiënten, zowel in de primaire als in de secundaire preventie,³⁶ al was die uitgesprokener bij patiënten die bij inclusie al hartfalen vertoonden.³⁷ In DECLARE-TIMI 58,²³ de enige studie waarin een subgroep van patiënten gestratificeerd werd volgens de LVEF bij inclusie, verlaagde dapagliflozine de incidentie van HF bij patiënten met en zonder afname van de LVEF.³⁸ Een meta-analyse van die drie grote studies heeft aangetoond dat de afname van de incidentie van HF aanwezig was, ongeacht de GFR bij inclusie.⁶ Tot slot werd bevestigd dat canagliflozine de incidentie van HF verlaagt in de T2D-populatie met nierinsufficiëntie met albuminurie die gerekruteerd werd in CREDENCE.²⁴ Het is echter belangrijk om op te merken dat in geen van de vier studies met SGLT2-remmers, waarvan de resultaten samengevat zijn in tabel 2, specifiek T2D-patiënten met hartfalen opgenomen werden, en dat slechts 10 tot 15 % van de patiënten die diagnose had, wat eenvoudigweg door de onderzoekers vastgesteld werd bij inclusie. Er lopen momenteel specifiekere studies naar hartfalen, die goed gedocumenteerd worden, met deze therapeutische klasse (zie verder).

Invloed op de aanbevelingen en implicaties voor cardiologen

In het licht van die vernieuwende resultaten zijn de aanbevelingen voor de behandeling van hyperglykemie bij T2D in 2018 aangepast door een groep experts van de American Diabetes Association (ADA) en de European Association for the Study of Diabetes (EASD).^{7, 8} Als de glykemie onvoldoende onder controle is met een behandeling met metformine, moet eerst worden nagegaan of de patiënt al dan niet een CV-ziekte of nierziekte heeft. Als dat het geval is, wordt aanbevolen om het onderscheid te maken tussen atherosclerose, hartfalen en nierinsufficiëntie (figuur 1). In het eerste geval wordt de voorkeur gegeven aan een SGLT2-remmer of een GLP-1-RA waarvan aangetoond is dat die de incidentie van 3 punt-MACE's verlaagt. In het tweede geval wordt, gezien de resultaten van de studies die al beschikbaar zijn, de voorkeur gegeven aan een SGLT2-remmer (gliflozine), op voorwaarde dat dat verenigbaar is met de GFR (momenteel > 45-60 ml/min./1,73 m², anders kan gekozen worden voor een GLP-1-RA waarvan de werkzaamheid aangetoond is). Bij alle andere patiënten met T2D die die comorbiditeiten niet vertonen, kan de keuze nog altijd aan de hand van de klassieke glucometabole doelstellingen gebeuren, namelijk een verbetering van de glykemiecontrole met vermijden van hypoglykemie en gewichtstoename, en met inachtname van de kostprijs van de geneesmiddelen (figuur 1).^{7, 8}

Die nieuwe aanbevelingen die geformuleerd zijn door de gemeenschap van diabetologen, zijn aangenomen door de cardiologische gemeenschap. Ze werden goedgekeurd tijdens een rondetafel op initiatief van de Europese Vereniging voor Cardiologie (ESC)³⁹ en in een consensusrapport van experts dat in 2018 werd uitgebracht door het American College of Cardiology (ACC).⁴⁰ Wat de preventie van hartfalen betreft, maakt empagliflozine in de aanbevelingen van de ESC al sinds 2016 deel uit van het therapeutische arsenaal bij patiënten met T2D als gevolg van de positieve resultaten van de EMPA-REG-OUTCOME-studie⁴¹ en sinds 2019 geldt dat voor de volledige klasse van de SGLT2-remmers.⁴²

De toekomst: wellicht naar een uitbreiding van de indicaties

Een belangrijke vraag is of de bescherming tegen MACE's en mortaliteit, die tot dusver vooral is waargenomen in de secundaire preventie, kan worden uitgebreid naar de primaire preventie.⁶ De aanbevelingen van de ADA en de EASD van 2018 zijn gericht op patiënten met een bewezen atherosclerose (figuur 1),^{7, 8} maar zijn opgesteld voor de publicatie van DECLARE-TIMI 58²³ en REWIND,²¹ twee studies waarin een belangrijk aandeel T2D-patiënten in de primaire preventie gerekruteerd werd. De recentste aanbevelingen van de ACC en de American Heart Association (AHA) van 2019 gaan een stap verder en breiden de mogelijke indicatie uit naar primaire preventie. Bij een T2D-patiënt zonder die aandoeningen raden ze aan om bovenop een aanpassing van de levensstijl en metformine ook een SGLT2-remmer of een GLP-1-RA te overwegen, gezien de positieve resultaten die werden behaald in de klinische studies waarin een belangrijk aandeel T2D-patiënten zonder bewezen CV-ziekte werd opgenomen.⁴³ We moeten er echter rekening mee houden dat er in een populatie voor primaire preventie veel meer personen behandeld moeten worden om een ernstig CV-evenement te vermijden dan in een populatie voor secundaire preventie.

Momenteel wordt toevoeging van een hartbeschermend antidiabeticum alleen aanbevolen als de streefwaarde voor geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) niet bereikt wordt met metformine in monotherapie.⁷ Die streefwaarde, die op een gehalte van < 7 % lag, werd echter aangepast volgens het individuele profiel van de patiënt. De streefwaarde werd verhoogd (aanvaardbaar tot 8 %) bij patiënten met een evolutieve CV-aandoening nadat uit de resultaten van ACCORD was gebleken dat de CV-mortaliteit hoger was in de groep waarbij de glykemie strikt gecontroleerd werd dan in de groep met een minder strikte controle. Er zijn nu nieuwe geneesmiddelen beschikbaar die geen risico op hypoglykemie opleveren en waarvan is aangetoond dat ze het hart van T2D-patiënten beschermen ongeacht de HbA1c-waarde bij inclusie in de studie. We kunnen ons dan ook afvragen of niet alle patiënten met een hoog risico op CV-evenementen, hartfalen of progressieve nierinsufficiëntie een glykemieverlagend middel zouden moeten krijgen waarvan is aangetoond dat het beschermt tegen die aandoeningen, ongeacht de glykemiecontrole onder metformine.⁴⁴

Tot op heden zijn SGLT2-remmers alleen geïndiceerd als de glomerulaire filtratiesnelheid gelijk is aan of hoger is dan 60 ml/min./1,73 m². Dat komt doordat die geneesmiddelen, die ontwikkeld zijn als antidiabetica, een groot deel van hun glykemieverlagende werking verliezen als de GFR lager is dan die waarde, en meer bepaald lager dan 45 ml/min./1,73 m². In de bovengenoemde klinische studies zijn echter T2D-patiënten opgenomen met een GFR tussen 30 en 60 ml/min./ 1,73 m², en bij hen werd dezelfde CV- en renale bescherming waargenomen als bij de patiënten met een GFR > 60 ml/ min./1,73 m².^{6, 45} Die bescherming werd opmerkelijk genoeg bevestigd in de specifiek op de nieren gerichte studie CREDENCE met canagliflozine, waarin patiënten gerekruteerd werden met een GFR tussen 30 en 60 ml/min./1,73 m².²⁴ Het valt dan ook te verwachten dat het gebruik van SGLT2-remmers binnenkort uitgebreid zal worden tot een GFR van minimaal 30 ml/min./1,73 m².⁹ Er lopen nieuwe studies met empagliflozine en dapagliflozine waarin die SGLT2-remmers geëvalueerd worden bij patiënten met nierinsufficiëntie (GFR tussen 30 en 60 ml/min./1,73 m² en/of proteïnurie) en T2D, maar verrassend genoeg ook zónder T2D.⁴⁵

SGLT2-remmers worden momenteel geëvalueerd in specifieke studies bij patiënten (ook hier met en zonder T2D) met hartfalen (met een verlaagde of bewaarde LVEF).^{46, 47} Momenteel zijn de gegevens die beschikbaar zijn volgens het type hartfalen te fragmentarisch, en er wordt voorgesteld om de resultaten af te wachten van de specifieke studies die momenteel lopen om te bepalen welk profiel van patiënten waarschijnlijk de beste respons zal vertonen.³⁸ Als de resultaten positief zijn, zullen de indicaties van die klasse in de nabije toekomst wellicht uitgebreid worden en nog interessanter worden voor cardiologen, temeer omdat de klassieke behandelingen van hartfalen weinig werkzaam zijn bij een bewaarde LVEF, terwijl we net dat type van complicatie het vaakst zien in de T2D-populatie. Als uit de lopende studies blijkt dat SGLT2-remmers werkzaam zijn bij patiënten met hartfalen zonder diabetes, zal die geneesmiddelenklasse trouwens een belangrijke plaats gaan innemen in het therapeutische arsenaal van cardiologen. De onlangs gepubliceerde resultaten van de DAPA-HF-studie met dapagliflozine bij patiënten (met en zonder diabetes) met hartfalen met een verminderde LVEF zijn positief op dat vlak.⁴⁶

Het enthousiasme voor de SGLT2-remmers wordt wat getemperd door het niet-CV-veiligheidsprofiel van die geneesmiddelenklasse. Er zijn immers meerdere bijwerkingen gemeld,⁴⁸ waaronder een toename van het aantal genitale infecties (die echter niet of zelden urinair zijn), een toename van het aantal bijwerkingen als gevolg van volumedepletie, een verdubbeling van het risico op euglykemische ketoacidose en een toename van het risico op amputatie van de onderste ledematen (vooral van de tenen, gemeld in CANVAS). Dat is een van de redenen waarom de SGLT2-remmers in Frankrijk niet op de markt gebracht worden, in tegenstelling tot wat in veruit de meeste Europese landen het geval is, en dat ondanks een algemeen genomen gunstig oordeel van het Europese Geneesmiddelenbureau.⁴⁹ Cardiologen die geacht worden SGLT2-remmers te gebruiken in hun praktijk moeten op de hoogte zijn van die mogelijke bijwerkingen, zodat ze die in de mate van het mogelijke kunnen voorkomen, ze vroeg kunnen opsporen en in voorkomend geval snel en correct kunnen behandelen.

Wat de GLP-1-RA's betreft, zijn de onmiddellijk te verwachten voordelen minder duidelijk dan met de SGLT2-remmers. Als het oraal toegediende semaglutide binnenkort op de markt komt, kan dat een vooruitgang betekenen. Onlangs is een studie gepubliceerd (PIONEER 6) die de CV-veiligheid onderzocht heeft in een populatie die vergelijkbaar is met die van LEADER en SUSTAIN-6. Daaruit blijkt de non-inferioriteit versus een placebo, wat de CV-veiligheid van het product bevestigt,⁵⁰ zoals de FDA eist.¹⁴ Bovendien blijkt uit die studie een trend tot een verlaging van de 3 punt-MACE's (hazard ratio of HR 0,79; 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,57-1,11), met een halvering van de CV-mortaliteit (HR 0,49; 0,27-0,92) en de algemene mortaliteit (HR 0,51; 0,31-0,84).⁵⁰ Hoewel deze PIONEER 6-studie niet was opgezet om superioriteit aan te tonen, lijken die resultaten in het algemeen gunstiger dan de neutrale effecten die eerder werden waargenomen met de DPP-4-remmers (gliptines).²⁸ Ze lijken vrij vergelijkbaar met de resultaten die behaald werden met de injecteerbare GLP-1-RA's (tabel 1). Bij alle GLP-1-RA's was de vaakst voorkomende bijwerking misselijkheid of zelfs braken, vooral in het begin van de behandeling, waardoor de dosis over het algemeen traag moet worden opgebouwd om de verdraagbaarheid te verhogen.

Conclusie

Bij T2D-patiënten is het voorgestelde algoritme voor de keuze van de antidiabetica momenteel dus sterk gericht op de aanwezigheid van comorbiditeiten (atherosclerose, hartfalen, nierinsufficiëntie) en op het hoofddoel om de progressie en daarmee gepaard gaande complicaties daarvan te vermijden. Er heeft zich dus een paradigmawissel voorgedaan wat de aanpak van T2D betreft, die niet langer gericht is op de glykemie. Bij patiënten met een hoog CV-risico, bij wie de preventie van CV-aandoeningen, hartfalen en/of nierinsufficiëntie dus prioritair wordt, wordt aanbevolen om de voorkeur te geven aan geneesmiddelen waarvan aangetoond is dat ze bescherming bieden, een SGLT2-remmer of een GLP-1-RA, in het kader van een benadering op maat van de patiënt. Dat nieuwe paradigma zal de samenwerking tussen cardiologen en diabetologen allicht versterken. Een GLP-1-RA of SGLT2-remmer toevoegen aan een behandeling voor diabetes is immers niet zo eenvoudig als een statine toevoegen. Door die toevoeging kan het immers nodig zijn om de bestaande glykemieverlagende geneesmiddelen aan te passen, vooral als ze een glykemieverlagend sulfamide of insuline bevatten, om te vermijden dat er hypoglykemie optreedt die schadelijk kan zijn op CV-vlak. Bovendien moeten cardiologen het tolerantie- en veiligheidsprofiel van deze nieuwe geneesmiddelen kennen en samenwerking met de endocrinoloog en/of huisarts kan ook nodig zijn om eventuele bijwerkingen te behandelen.

Referenties

1. Kirkman, M.S., Mahmud, H., Korytkowski, M.T. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am, 2018, 47, 81-96.
2. Ryden, L., Standl, E., Bartnik, M., Van den Berghe, G., Betteridge, J., de Boer, M.J., et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J, 2007, 28, 88-136.
3. McMurray, J.J., Gerstein, H.C., Holman, R.R., Pfeffer, M.A. Heart failure: a cardiovascular outcome in diabetes that can no longer be ignored. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2, 843-851.
4. Scheen, A.J. Cardiovascular outcome studies in type 2 diabetes: comparison between SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists. Diabetes Res Clin Pract, 2018, 143, 88-100.
5. Cefalu, W.T., Kaul, S., Gerstein, H.C., Holman, R.R., Zinman, B., Skyler, J.S., et al. Cardiovascular outcomes trials in type 2 diabetes: where do we go from here? Reflections from a Diabetes Care Editors' Expert Forum. Diabetes Care, 2018, 41, 14-31.
6. Zelniker, T.A., Wiviott, S.D., Raz, I., Im, K., Goodrich, E.L., Bonaca, M.P., et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet, 2019, 393, 31-39.
7. Davies, M.J., D'Alessio, D.A., Fradkin, J., Kernan, W.N., Mathieu, C., Mingrone, G., et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2018, 61, 2461-2498.
8. Scheen, A.J., Paquot, N. Prise en charge de l'hyperglycémie du diabète de type 2: changement de paradigme selon le consensus ADA-EASD 2018. Rev Med Liege, 2018, 73, 629-633.
9. Scheen, A.J. Diabetes Research & Clinical Practice Series: Implications of the recent CVOTs in Type 2 Diabetes: Impact on guidelines: the endocrinologist point of view. Diabetes Res Clin Pract, 2019, May 17. pii: S0168-8227(19)30607-2. doi: 10.1016/j.diabres. 2019.05.005. [Epub ahead of print].
10. Scheen, A.J. Historique des études cardiovasculaires: de l'UGDP … aux dernières études. Médecine des maladies Métaboliques, 2017, 11, 2S15-2S26.
11. Gerstein, H.C., Miller, M.E., Byington, R.P., Goff, D.C., Jr., Bigger, J.T., Buse, J.B., et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 358, 2545-2559.
12. Piepoli, M.F., Hoes, A.W., Agewall, S., Albus, C., Brotons, C., Catapano, A.L., et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J, 2016, 37, 2315-2381.
13. Scheen, A.J., Charbonnel, B. Effects of glucose-lowering agents on vascular outcomes in type 2 diabetes: A critical reappraisal. Diabetes Metab, 2014, 40, 176-185.
14. Goldfine, A.B. Assessing the cardiovascular safety of diabetes therapies. N Engl J Med, 2008, 359, 1092-1095.
15. Marso, S.P., Daniels, G.H., Brown-Frandsen, K., Kristensen, P., Mann, J.F., Nauck, M.A., et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2016, 375, 311-322.
16. Zinman, B., Wanner, C., Lachin, J.M., Fitchett, D., Bluhmki, E., Hantel, S., et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2015, 373, 2117-2128.
17. Scheen, A.J. Etudes cardiovasculaires chez le patient diabétique de type 2 à risque: conclusions et impact des essais publiés en 2017-2018. Médecine des maladies Métaboliques, 2019, 13, 10-23.
18. Marso, S.P., Bain, S.C., Consoli, A., Eliaschewitz, F.G., Jodar, E., Leiter, L.A., et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2016, 375, 1834-1844.
19. Holman, R.R., Bethel, M.A., Mentz, R.J., Thompson, V.P., Lokhnygina, Y., Buse, J.B., et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2017, 377, 1228-1239.
20. Hernandez, A.F., Green, J.B., Janmohamed, S., D'Agostino, R.B., Sr., Granger, C.B., Jones, N.P., et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2018, 392, 1519-1529.
21. Gerstein, H.C., Colhoun, H.M., Dagenais, G.R., Diaz, R., Lakshmanan, M., Pais, P., et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2019, 394, 121-130.
22. Neal, B., Perkovic, V., Mahaffey, K.W., de Zeeuw, D., Fulcher, G., Erondu, N., et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2017, 377, 644-657.
23. Wiviott, S.D., Raz, I., Bonaca, M.P., Mosenzon, O., Kato, E.T., Cahn, A., et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2019, 380, 347-357.
24. Perkovic, V., Jardine, M.J., Neal, B., Bompoint, S., Heerspink, H.J.L., Charytan, D.M., et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med, 2019, 380, 2295-2306.
25. Bethel, M.A., Patel, R.A., Merrill, P., Lokhnygina, Y., Buse, J.B., Mentz, R.J., et al. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018, 6, 105-113.
26. Scheen, A.J. GLP-1 receptor agonists and cardiovascular protection. Class effect or not? Diabetes Metab, 2018, 44, 193-196.
27. Scheen AJ. Cardiovascular outcome studies with incretin-based therapies: Comparison between DPP-4 inhibitors and GLP-1 receptor agonists. Diabetes Res Clin Pract, 2017, 127, 224-237.
28. Scheen, A.J. Cardiovascular effects of new oral glucose-lowering agents: DPP-4 and SGLT-2 inhibitors. Circ Res, 2018, 122, 1439-1459.
29. Scheen, A.J. Effects of glucose-lowering agents on renal surrogate endpoints and hard clinical outcomes in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab, 2019, 45, 110-121.
30. Scheen, A.J., Paquot, N. Inhibiteur des SGLT2 ou analogue du GLP-1 chez un patient diabetique avec maladie cardiovasculaire? Rev Med Suisse, 2018, 14, 1460-1465.
31. Scheen, A.J. Reappraisal of the diuretic effect of empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME: comparison with classic diuretics. Diabetes Metab, 2016, 42, 224-233.
32. Scheen AJ. Effect of SGLT2 inhibitors on the sympathetic nervous system and blood pressure. Curr Cardiol Rep, 2019, 21, 70.
33. Lytvyn, Y., Bjornstad, P., Udell, J.A., Lovshin, J.A., Cherney, D.Z.I. Sodium glucose cotransporter- 2 inhibition in heart failure: potential mechanisms, clinical applications, and summary of clinical trials. Circulation, 2017, 136, 1643-1658.
34. Scheen AJ. GLP-1 receptor agonists and heart failure in diabetes. Diabetes Metab, 2017, 43, Suppl 1, 2S13-2S19.
35. Fitchett, D., Inzucchi, S.E., Cannon, C.P., McGuire, D.K., Scirica, B.M., Johansen, O.E., et al. Empagliflozin reduced mortality and hospitalization for heart failure across the spectrum of cardiovascular risk in the EMPA-REG OUTCOME trial. Circulation, 2019, 139, 1384-1395.
36. Mahaffey, K.W., Neal, B., Perkovic, V., de Zeeuw, D., Fulcher, G., Erondu, N., et al. Canagliflozin for primary and secondary prevention of cardiovascular events: results from the CANVAS program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Circulation, 2018, 137, 323-334.
37. Radholm, K., Figtree, G., Perkovic, V., Solomon, S.D., Mahaffey, K.W., de Zeeuw, D., et al. Canagliflozin and heart failure in type 2 diabetes mellitus. Circulation, 2018, 138, 458-468.
38. Kato, E.T., Silverman, M.G., Mosenzon, O., Zelniker, T.A., Cahn, A., Furtado, R.H.M., et al. Effect of dapagliflozin on heart failure and mortality in type 2 diabetes mellitus. Circulation, 2019, 139, 2528-2536.
39. Cosentino, F., Ceriello, A., Baeres, F.M.M., Fioretto, P., Garber, A., Stough, W.G., et al. Addressing cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus: a report from the European Society of Cardiology Cardiovascular Roundtable. Eur Heart J, 2019, 40, 2907-2919.
40. Das, S.R., Everett, B.M., Birtcher, K.K., Brown, J.M., Cefalu, W.T., Januzzi, J.L., Jr., et al. 2018 ACC Expert consensus decision pathway on novel therapies for cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease: a report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol, 2018, 72, 3200-3223.
41. Ponikowski, P., Voors, A.A., Anker, S.D., Bueno, H., Cleland, J.G., Coats, A.J., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J, 2016, 37, 2129-200.
42. Seferovic, P.M., Ponikowski, P., Anker, S.D., Bauersachs, J., Chioncel, O., Cleland, J.G.F., et al. Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management. An expert consensus meeting report of The Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail, 2019, May 26. doi: 10.1002/ ejhf.1531. [Epub ahead of print].
43. Arnett, D.K., Blumenthal, R.S., Albert, M.A., Buroker, A.B., Goldberger, Z.D., Hahn, E.J., et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2019, 74, 1376-1414.
44. Scheen, A.J. Why not adding a glucose-lowering agent with proven cardioprotection in high-risk patients with type 2 diabetes at HbA1c target on metformin? Diabetes Res Clin Pract, 2019, 147, 169-171.
45. Toyama, T., Neuen, B.L., Jun, M., Ohkuma, T., Neal, B., Jardine, M.J., et al. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Diabetes, Obes Metab, 2019, 21, 1237-1250.
46. McMurray, J.J.V., Solomon, S.D., Inzucchi, S.E., Køber, L., Kosiborod, M.N., Martinez, F.A., et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. [Epub ahead of print].
47. Anker, S.D., Butler, J., Filippatos, G.S., Jamal, W., Salsali, A., Schnee, J., et al. Evaluation of the effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure and a preserved ejection fraction: rationale for and design of the EMPEROR- Preserved Trial. Eur J Heart Fail, 2019. doi: 10.1002/ejhf.1596. [Epub ahead of print].
48. Scheen, A.J. An update on the safety of SGLT2 inhibitors. Expert Opin Drug Safety, 2019, 18, 295-311.
49. Scheen, A.J., Darmon, P., Hanaire, H., writing committee of the position statement by the French-Speaking Society of Diabetes (SFD) . Assessment of the benefit-risk balance of SGLT2 inhibitors: Commentary on a new 'French paradox'. Diabetes Metab, 2019, 45, 319-321.
50. Husain, M., Birkenfeld, A.L., Donsmark, M., Dungan, K., Eliaschewitz, F.G., Franco, D.R., et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2019, 381, 841-851.