In dit artikel bespreken we de resultaten van de ODYSSEY OUTCOMESstudie¹. Na het aantonen van een reductie in lagedichtheidslipoproteinecholesterol (LDL)-cholesterol door de proproteïneconvertasesubtilisin-kexin type 9 (PCSK9) inhibitoren, was het uitkijken naar studies gebaseerd op klinische primaire eindpunten. In deze studie wordt onderzocht of de PCSK9-inhibitor alirocumab de cardiovasculaire uitkomst kan verbeteren bij patiënten met een recent doorgemaakt acuut coronair syndroom.

Achtergrond

Niet alle patiënten bereiken de beoogde daling van het LDL-cholesterol ondanks inname van de maximaal verdragen dosis van hoge-intensiteitsstatines. Voor een deel van deze patiënten kan het associëren van ezetimibe voldoende zijn om het target-LDL-cholesterol te halen, ook hier met bewezen daling van het cardiovasculair risico². Bij patiënten die reeds de standaardtherapie krijgen, zorgen monoclonale antilichamen die PCSK9 inhiberen voor een verdere daling van het LDL-cholesterol met nog eens 60 %. Het blokkeren van PCSK9-activiteit reduceert de afbraak van LDL-receptoren in de hepatocyten en verhoogt zo hun capaciteit om LDL-cholesterol uit het plasma te halen.

In 2015 werden van de twee humane monoclonale antilichamen, evolocumab en alirocumab, de effectiviteit en kortetermijntolerantie aangetoond^{3, 4}. Met deze innovatieve behandelingen konden plots ongezien lage waarden in LDL-cholesterol bereikt worden. De eerste studies waren echter niet ontworpen om bewijs te leveren van een cardiovasculair voordeel. Het is pas de FOURIER-studie, met evolocumab als PCSK9-inhibitor, die voor het eerst een verbetering in een samengesteld cardiovasculair eindpunt bij hoogrisicopatiënten met stabiele cardiovasculaire ziekte aantoonde⁵.

Studieopzet

De ODYSSEY OUTCOMES-studie is een klassieke internationale, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. In deze grote studie werden 18 924 patiënten onderzocht na een recent doorgemaakt acuut coronair syndroom en onder behandeling met hoge-intensiteitsstatine of de maximaal verdragen dosis statine en een LDL-cholesterolwaarde van 70 mg/dl of hoger. Alirocumab 75 mg of placebo werd tweewekelijks subcutaan toegediend gedurende een mediane opvolging van 2,8 jaar. Bij de patiënten in de alirocumabgroep werd de dosis getitreerd met als doel een LDL-cholesterolwaarde tussen 25 en 50 mg/dl. Dit impliceerde ook het overschakelen naar placebo bij repetitieve waarden onder de 15 mg/dl.

Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van overlijden aan coronair vaatlijden, niet-fataal myocardinfarct, fataal of niet-fataal CVA, of onstabiele angina met nood aan hospitalisatie.

Populatie, opvolging, behandelingsschema

Er werden voornamelijk patiënten met acuut myocardinfarct geïncludeerd (83 %) waarvan de meeste gerevasculariseerd werden. Net geen 30 % was diabeet. Het grootste deel kreeg een behandeling met een hoge dosis statine (88,8 %), gedefinieerd als een dosis atorvastatine 40 of 80 mg of rosuvastatine 20 of 40 mg. De mediane opvolging was 2,8 jaar. Het vroegtijdig staken van de studie door een andere oorzaak dan overlijden gebeurde bij 1 343 patiënten (14,2 %) in de alirocumabarm en bij 1 496 patiënten (15,8 %) in de placeboarm.

Effect op lipiden

Bij de start bedroeg het gemiddelde LDL-cholesterol 92 mg/dl. In de interventionele arm bedroeg het LDL-cholesterol 40 mg/dl na 1 jaar behandeling, in de placebo-arm 93 mg/dl. Er was een stijgende trend van het LDL-cholesterol na 48 maanden in de alirocumabarm tot 66 mg/dl, voornamelijk te wijten aan vroegtijdig staken van de behandeling. Om herhaaldelijke LDL-cholesterolwaarden onder 15 mg/dl te vermijden werd immers bewust overgeschakeld naar placebo. Wanneer we het LDL-cholesterol kristalliseren bij de patiënten op actieve therapie werd een blijvende daling tot 53 mg/dl na 48 maanden vastgesteld (54 % lager dan in de placebogroep).

Eindpunten

Overlijden, aan de oorzaken vastgelegd in het samengesteld primaire eindpunt werd vastgesteld bij 903 patiënten (9,5 %) in de alirocumabgroep en bij 1 052 (11,1 %) patiënten in de placebogroep. Dit is een significant verschil met een hazard ratio van 0,85 (95 % confidentie- interval, 0,78 tot 0,93, p < 0,001). Om één overlijden te vermijden moet men 49 patiënten ('number needed to treat', NNT) behandelen gedurende 4 jaar. De grootste absolute risicoreductie werd gezien bij patiënten met een basis- LDL-waarde boven 100 mg/dl, en hier ligt het NNT dan ook slechts op 16 patiënten behandeld gedurende 4 jaar. Wat de secundaire eindpunten betreft, werden er minder cardiovasculaire en coronaire incidenten vastgesteld in de alirocumabarm.

Er werd ook een daling in de totale mortaliteit gezien, maar geen daling in de mortaliteit specifiek ten gevolge van coronairlijden of cardiovasculair lijden.

Veiligheid

Er werden geen ernstige neveneffecten vastgesteld, enkel milde lokale reacties ter hoogte van de injectieplaats (3,8 % in de alirocumabgroep vs. 2,1 % in de placebogroep, p < 0,001). Het aantal neurocognitieve events was laag en niet-significant verschillend in beide groepen (1,5 % alirocumabgroep vs. 1,8 % placebogroep).

Discussie

De ODYSSEY OUTCOMES-studie is een grote degelijk uitgevoerde studie waarbij kon worden aangetoond dat hoogrisicopatiënten die na een acuut coronair syndroom de target-LDL-cholesterolwaarde niet bereiken onder de huidige standaardtherapie, een lager cardiovasculair risico hebben als ze behandeld worden met de PCSK9-inhibitor, alirocumab. In tegenstelling tot de huidige richtlijn, mikte men hier op een LDL-cholesterolwaarde tussen 25 en 50 mg/dl. Het absolute voordeel is groter bij patiënten met een basis-LDL-cholesterolwaarde boven de 100 mg/dl. Er waren geen belangrijke neveneffecten tijdens een gemiddelde opvolging van 3 tot 5 jaar (mediaan: 2,8 jaar) in een populatie van meer dan 6 000 behandelde patiënten. Enkel lokale reacties ter hoogte van de injectieplaats werden gezien. Men stond toe dat de LDL-cholesterolwaarde tot 15 mg/dl daalde maar systematisch lagere waarden werden vermeden door over te schakelen naar placebo. Dit is in tegenstelling tot de FOURIER-studie waar er geen ondergrens werd ingesteld. Ook daar werden geen duidelijke neveneffecten waargenomen maar de opvolging was iets korter (mediaan: 2,2 jaar). Tot nu toe zijn er geen data over de veiligheid van PCSK9-inhibitoren op lange termijn, maar tot op heden zijn er geen alarmerende neveneffecten vastgesteld.

Zoals in de eerste studies met alirocumab, werd ook in de ODYSSEY OUTCOMES-studie een blijvende daling in LDL-waarde gezien, hoewel iets minder uitgesproken dan in de initiële data. Dit is te wijten aan het vroegtijdig staken van de therapie in de alirocumabarm bij erg lage LDL-cholesterolwaarden, zoals vooropgezet in het studieprotocol. Tevens werd een lichte afname in het statinegebruik doorheen de tijd gezien, wat ook tot een lichte stijging van het LDL-cholesterol in de placebogroep leidde. Het gebruik van ezetimibe is, zoals in alle PCSK9-I-studies, erg beperkt omdat de cardiovasculaire efficaciteit van add-on ezetimibetherapie pas werd gepubliceerd nadat de meeste patiënten waren geïncludeerd. Bij wijdverspreid gebruik van ezetimibe zou waarschijnlijk het basis-LDLcholesterol globaal lager gelegen hebben wat het aantal patiënten voor inclusie zou verminderd hebben. Het is moeilijk te voorspellen of dit het gunstig effect van PCSK9-inhibitoren bij patiënten met een blijvend hoog LDL-cholesterol onder die behandeling (statine met ezetimibe) zou beïnvloed hebben.

Zowel deze studie als de FOURIER-studie bestuderen het effect van een PCSK9-inhibitor op cardiovasculaire incidenten. Er is een gelijkaardige verbetering van het samengestelde cardiovasculaire eindpunt bij patiënten met een LDL-cholesterolwaarde van meer dan 70 mg/dl met een basiswaarde in beide studies van rond 90 mg/dl. De opvolging in de ODYSSEY OUTCOMES-studie is echter wel langer en de absolute reductie bij patiënten met een basis-LDL-cholesterolwaarde > 100 mg/dl is groter. In deze studie werd dan ook nog een daling in totale mortaliteit aangetoond maar geen van beide studies kon een daling in zuivere cardiovasculaire mortaliteit aantonen.

Besluit

Patiënten met een doorgemaakt acuut coronair syndroom hebben een blijvend verhoogd risico voor nieuwe cardiovasculaire incidenten. De aanpak van alle klassieke cardiovasculaire risicofactoren blijft de basis en gebeurt bij voorkeur multidisciplinair en transmuraal. De opvolging nadien is echter geen eenheidsworst. De behandelende arts moet per individuele patiënt nagaan of die gebaat is bij verlengde plaatjesinhibitie, lage dosis anticoagulatie, sterkere daling van de lipiden of op termijn een anti-inflammatoire behandeling.

Het gebruik van alirocumab na een doorgemaakt acuut coronair syndroom bij patiënten met blijvend verhoogd LDL-cholesterol zorgt voor een lager risico op majeure cardiale incidenten zonder belangrijke nevenwerkingen, in de voorlopig beperkte langetermijnfollow- up. Nieuw is dat hierdoor de krachtige werking van de PCSK9-inhibitoren een LDL-cholesterol van 25-50 mg/dl werd beoogd. Het lijkt dus dat het adagium 'the lower the better' opnieuw bevestigd wordt, wat een verandering in onze klinische praktijk op termijn kan teweegbrengen. Gezien de hoge kostprijs van deze monoclonale antilichamen is de vraag natuurlijk welk type hoogrisicopatiënten, naast de reeds huidige terugbetalingscriteria, het meeste baat zullen hebben van deze behandeling.

Referenties

1. Schwartz, G.G., Steg, P.G., Szarek, M., Bhatt, D.L., Bittner, V.A., Diaz, R., et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med, 2018, 379 (22), 2097-2107
2. Cannon, C.P., Blazing, M.A., Giugliano, R.P., McCagg, A., White, J.A., Theroux, P., et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2015, 372 (25), 2387-2397.
3. Sabatine, M.S., Giugliano, R.P., Wiviott, S.D., Raal, F.J., Blom, D.J., Robinson, J., et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372 (16), 1500-1509.
4. Robinson, J.G., Farnier, M., Krempf, M., Bergeron, J., Luc, G., Averna, M., et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372 (16), 1489-1499.
5. Sabatine, M.S., Giugliano, R.P., Keech, A.C., Honarpour, N., Wiviott, S.D., et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 2017, 376 (18), 1713-1722.