In de marge van het jaarlijkse congres van de Belgian Society of Cardiology heeft op 7 februari een satellietsymposium plaatsgevonden met als titel 'From atrial fibrillation to stable coronary and peripheral arterial disease: how to optimize anticoagulation treatment for high risk patients?' Het symposium werd voorgezeten door prof. Peter Sinnaeve en prof. Patrizio Lancellotti.

Het symposium had tot doel een antwoord te geven op twee vragen die vaak in de klinische praktijk gesteld worden:

• Zijn orale direct werkende anticoagulantia een betere therapeutische optie voor patiënten met atriumfibrillatie (AF) en chronische nierinsufficiëntie?
• Bij welke patiënten is een combinatie van een anticoagulans en een plaatjesaggregatieremmer geïndiceerd?

De eerste vraag werd aangesneden door dr. Rogier Caluwé, die eraan herinnerde dat chronische nierinsufficiëntie en atriumfibrillatie vaak samengaan en dat die relatie bidirectioneel is.

Over het algemeen wordt aangenomen dat chronische nierinsufficiëntie (gedefinieerd als een geraamde glomerulusfiltratiesnelheid (eGFR)lager dan 60 ml/min./1,73 m² volgens de CKD-EPI-vergelijking) het risico op ontwikkeling van AF verhoogt. Meerdere studies hebben aangetoond dat de incidentie en de prevalentie van AF verhoogd zijn bij patiënten met chronisch nierlijden. In een cohortonderzoek bij volwassenen met chronische nierinsufficiëntie correleerde atriumfibrillatie met een significante stijging met 67% van het risico op evolutie naar terminaal nierfalen, ook na correctie voor een groot aantal mogelijke vertekenende factoren.

Patiënten met chronische nierinsufficiëntie lopen een hoger risico op trombose en bloeding

Het is bewezen dat chronische nierinsufficiëntie het risico op trombo-embolie bij AF verhoogt, los van andere risicofactoren. Patiënten met nierinsufficiëntie bloeden ook makkelijker wegens afwijkingen van de hemostase, waardoor het bloedingsrisico stijgt. Bij de beslissing om al dan niet een antistollingstherapie te starten bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en atriumfibrillatie moet je de klinische voordelen dus goed afwegen tegen de risico's. Volgens een systematische review van observationele studies heeft warfarine bij die patiënten een goede risico-batenverhouding: warfarine verlaagt het risico op CVA en de sterfte bij patiënten met AF in verschillende stadia van chronische nierinsufficiëntie, behalve bij patiënten met terminaal nierfalen¹.

Gebruik van vitamine K-antagonisten bij patiënten met nierinsufficiëntie is een probleem

Volgens dr. Caluwé zijn er 3 redenen waarom het gebruik van vitamine K-antagonisten een probleem is bij patiënten met nierinsufficiëntie. Ten eerste is bij analyse van de patiënten met atriumfibrillatie een correlatie vastgesteld tussen de nierfunctie en de tijd dat de INR binnen de therapeutische vork (TTR) zat. Bij de patiënten met chronische nierinsufficiëntie was het percentage TTR lager dan bij patiënten met een normale nierfunctie. Ten tweede is in verschillende studies een correlatie vastgesteld tussen verkalkingen van de media van de slagaders, het cardiovasculaire risico en het voorschrijven van VKA. Warfarine werkt verkalkingen van de arteriële media in de hand, waarschijnlijk via remming van de carboxylering van een eiwit, meer bepaald matrix Gla-protein (MGP), dat vaatverkalkingen tegengaat en gesynthetiseerd wordt door de gladde spiercellen van de bloedvaten. Ten derde kan een supratherapeutische INR (> 3) bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie een acute nierinsufficiëntie veroorzaken door een glomerulaire bloeding en obstructie van de niertubuli door rodebloedcellencilinders. Retrospectieve analyses van gegevensbanken van patiënten die behandeld werden met warfarine, hebben uitgewezen dat een met anticoagulantia samenhangende nefropathie ook kan voorkomen bij patiënten zonder chronische nierinsufficiëntie en dat die correleert met een snellere achteruitgang van de nierfunctie².

Orale direct werkende anticoagulantia: eerste keuze bij patiënten met matige nierinsufficiëntie

Orale direct werkende anticoagulantia zijn een eerstelijnstherapie bij patiënten met nierinsufficiëntie, en wel om twee redenen. Ten eerste: een meta-analyse van gerandomiseerde klinische studies die de werkzaamheid en de veiligheid (ernstige bloedingen) van orale direct werkende anticoagulantia vergeleken hebben met die van warfarine bij de preventie van cerebrovasculair accident (CVA) bij patiënten met een niet-valvulaire AF, heeft aangetoond dat orale direct werkende anticoagulantia het risico op CVA en systemische embolie verlagen en minder ernstige bloedingen veroorzaken dan warfarine bij patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie³. Vaak zie je een achteruitgang van de nierfunctie bij patiënten met AF die behandeld worden met orale anticoagulantia. Volgens een analyse van een Amerikaanse gegevensbank bedroeg de cumulatieve incidentie van daling van de eGFR met meer dan 30% 24,4%, en de incidentie van acute nierinsufficiëntie 14,8% na een follow-up van twee jaar. Het risico op achteruitgang van de nierfunctie zou lager kunnen zijn met orale direct werkende anticoagulantia, met name dabigatran en rivaroxaban, dan met warfarine⁴.

Orale direct werkende anticoagulantia zijn een goede keuze omdat ze doeltreffend en veilig zijn bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie, maar je moet wel de juiste dosering voorschrijven die aangepast is aan de nierfunctie. Als je de dosering niet aanpast volgens de nierfunctie, kan dat invloed hebben op de werkzaamheid en de veiligheid van de antistollingstherapie. In een retrospectief cohortonderzoek bij een groot aantal Amerikaanse patiënten met AF bij wie orale direct werkende anticoagulantia gestart werden in de reële klinische praktijk, werd vaak niet de dosering voorgeschreven die aanbevolen wordt bij die graad van nierinsufficiëntie. Gebruik van orale direct werkende anticoagulantia in een niet-aangepaste dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie correleerde met een hoger risico op ernstige bloedingen, zonder verdere daling van het risico op cerebrovasculair accident. Een verlaging van de dosering bij patiënten zonder nierinsufficiëntie bleek geen invloed te hebben op de werkzaamheid van dabigatran en rivaroxaban, maar apixaban bleek minder goed te werken bij de preventie van cerebrovasculair accidenten, terwijl er geen verschil in veiligheid was⁵.

De keuze van de antistollingstherapie bij patiënten met ernstige of terminale chronische nierinsufficiëntie blijft een probleem

Dr. Caluwé besprak ook het probleem van antistollingstherapie bij patiënten met ernstige of terminale chronische nierinsufficiëntie. Er zijn geen gerandomiseerde studies uitgevoerd met orale direct werkende anticoagulantia bij de preventie van CVA bij patiënten met ernstige (creatinineklaring (CrCl < 25-30 ml/min.) of terminale nierinsufficiëntie. Op grond van farmacokinetische gegevens zijn rivaroxaban, apixaban en edoxaban (maar niet dabigatran) in Europa goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (stadium 4, CrCl 15-29 ml/ min.), maar in een lagere dosering. De klinische ervaring met orale direct werkende anticoagulantia bij die patiënten is zeer beperkt. Het gebruik ervan wordt dan ook veeleer ontraden. De indicatie voor een antistollingstherapie bij dialysepatiënten met AF is omstreden. Er zijn meerdere observationele studies uitgevoerd naar de klinische waarde van VKA bij die patiënten, maar die hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd. In de meeste studies verlaagde warfarine de incidentie van CVA en embolie significant, maar steeg het bloedingsrisico duidelijk1. De werkzaamheid en de veiligheid van orale direct werkende anticoagulantia bij dialysepatiënten zijn niet duidelijk en worden verder onderzocht.

Tot besluit: orale direct werkende anticoagulantia zijn eersterangs orale anticoagulantia bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (stadium 3). Ze hebben een gunstige risico-batenverhouding bij patiënten met nierlijden en blijken ook beter te zijn dan VKA wat de preventie van achteruitgang van de nierfunctie betreft. Bij patiënten met ernstige of terminale nierinsufficiëntie zouden direct werkende antivirale middelen ook een goede optie kunnen zijn, maar dat moet nog verder onderzocht worden.

De tweede vraag die op het symposium werd gesteld, was: Wanneer geef je een combinatie van een anticoagulans en een plaatjesaggregatieremmer? Dat onderwerp werd aangesneden door prof. Christophe Beauloye.

Het is duidelijk aangetoond dat een combinatie van een anticoagulans en een plaatjesaggregatieremmer het bloedingsrisico significant verhoogt. Die combinatie wordt over het algemeen ontraden. Je kunt een combinatie van een anticoagulans en één of twee plaatjesaggregatieremmers echter overwegen in de volgende situaties:

• In de secundaire preventie van cardiovasculaire accidenten bij een acuut coronair syndroom (ACS) of bij patiënten met stabiel coronairlijden of perifeer arterieel lijden.
• Bij een coronaire angioplastiek bij een patiënt die een langdurige antistollingstherapie krijgt ter preventie van embolische complicaties van AF.

Secundaire preventie van cardiovasculaire accidenten bij een acuut coronair syndroom of bij een patiënt met stabiel coronairlijden of perifeer arterieel lijden

Een orale antistollingstherapie in de secundaire preventie na een ACS lijkt pathofysiologisch interessant. Het is bewezen dat de markers van trombinevorming na de acute episode verhoogd blijven bij patiënten die acetylsalicylzuur innemen. De OASIS-2-studie heeft aangetoond dat warfarine (streef-INR 2,5) in combinatie met acetylsalicylzuur de sterfte en de incidentie van myocardinfarct of CVA na een acuut myocardinfarct verlaagt in vergelijking met acetylsalicylzuur alleen, maar vooral bij patiënten met een goede therapietrouw⁶. Vitamine K-antagonisten worden in die situatie niet aanbevolen gezien het hogere bloedingsrisico en het feit dat een behandeling met VKA erg complex is in verhouding tot de verwachte effecten.

Het nut van orale direct werkende anticoagulantia in die indicatie werd natuurlijk geëvalueerd in de hypothese dat ze een betere risico-batenverhouding hebben dan VKA. In de Atlas TIMI 51-studie, een fase III-studie, verlaagde de combinatie rivaroxaban in lage dosering (2,5 mg 2x/d en 5 mg 2x/d), acetylsalicylzuur en clopidogrel na een ACS het primaire eindpunt, een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal MI en niet-fataal CVA, in vergelijking met een combinatie van twee plaatjesaggregatieremmers. De lage dosering (2,5 mg 2x/d) verlaagde de cardiovasculaire sterfte en de sterfte ongeacht de doodsoorzaak. De incidentie van ernstige bloedingen en intracraniale bloedingen was hoger in de rivaroxabangroep, maar er was geen toename van het aantal fatale bloedingen. De incidentie van fatale bloedingen was lager met de lage dosering van 2,5 mg dan met de dosering van 5 mg 2x/d. De dosering van orale direct werkende anticoagulantia heeft dus duidelijke invloed op het klinische resultaat: lagere doseringen worden beter verdragen.⁷ In de APPRAISE 2-studie, een fase III-studie, correleerde apixaban in dezelfde doseringen als die welke bij AF voorgeschreven worden, met een hogere incidentie van ernstige bloedingen na een ACS zonder effect op het samengestelde eindpunt van cardiovasculaire sterfte, MI en CVA. De studie is voortijdig stopgezet⁸.

In de GEMINI-ACS-studie is de veiligheid van rivaroxaban in lage dosering (2,5 mg 2x/d) in combinatie met clopidogrel of ticagrelor bij patiënten met een ACS vergeleken met die van een combinatie van twee plaatjesaggregatieremmers, in casu acetylsalicylzuur en clopidogrel of ticagrelor. Het primaire eindpunt was de incidentie van klinisch significante bloedingen. In die studie werd een combinatie van rivaroxaban in lage dosering en een P2Y₁₂-remmer even goed verdragen als een combinatie van acetylsalicylzuur en een P2Y₁₂-remmer⁹.

De COMPASS-studie is een dubbelblinde fase III-studie die rivaroxaban in lage dosering vergeleken heeft met acetylsalicylzuur bij de secundaire cardiovasculaire preventie bij patiënten met een stabiel coronairlijden of perifeer arterieel lijden¹⁰. In die studie werden de patiënten in drie behandelingsgroepen ingedeeld: rivaroxaban 2,5 mg 2x/d plus acetylsalicylzuur 100 mg/d, rivaroxaban 5 mg 2x/d en acetylsalicylzuur alleen 100 mg/d. Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire sterfte, CVA of MI. De studie is voortijdig stopgezet omdat de resultaten na een follow-up van gemiddeld 23 maanden beter waren met de combinatie rivaroxaban en acetylsalicylzuur. Een item van het primaire eindpunt was opgetreden bij 4,1% van de patiënten die de combinatie rivaroxaban plus acetylsalicylzuur kregen, en bij 5,4% van de patiënten die acetylsalicylzuur alleen kregen (hazard ratio (HR): 0,76, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,66- 0,86, p < 0,001). Het risico op ernstige bloedingen was echter hoger in de groep die de combinatietherapie kreeg: 3,1% versus 1,9% in de groep die alleen acetylsalicylzuur kreeg (HR 1,70, 95% BI 1,40-2,05, p < 0,001). Er was echter geen significant verschil in de incidentie van fatale of intracraniale bloedingen tussen de 2 groepen. De sterfte was significant lager in de groep die behandeld werd met rivaroxaban plus acetylsalicylzuur dan in de groep die enkel acetylsalicylzuur kreeg (3,4 % versus 4,1 %, HR 0,82, 95% BI 0,71-0,96, p = 0,01). Een combinatie van rivaroxaban in lage dosering en acetylsalicylzuur verlaagt dus de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met een stabiele hart- en vaataandoening, maar ten koste van een hoger risico op ernstige bloedingen in vergelijking met acetylsalicylzuur alleen.

Coronaire angioplastiek bij een patiënt die een antistollingstherapie krijgt wegens AF

Als een patiënt die een langdurige antistollingstherapie krijgt wegens AF, een ACS ontwikkelt of een coronaire angioplastiek moet ondergaan, rijst de vraag of je de antistollingstherapie mag combineren met één of twee plaatjesaggregatieremmers.

In studies is aangetoond dat de incidentie van bloedingen lager is met een tweevoudige combinatie van een anticoagulans en een P2Y₁₂-remmer dan met een drievoudige combinatietherapie bestaande uit een anticoagulans, een P2Y₁₂-remmer en acetylsalicylzuur

De WOEST-studie heeft de veiligheid van een drievoudige combinatietherapie (VKA met een streef-INR van 2,0, clopidogrel en acetylsalicylzuur) vergeleken met die van een tweevoudige combinatietherapie (VKA plus clopidogrel) bij patiënten die een VKA kregen en bij wie een coronaire angioplastiek uitgevoerd werd¹¹. In die studie werd vastgesteld dat het aantal hemorragische complicaties duidelijk lager was na weglaten van acetylsalicylzuur (HR: 0,36, 95% BI 0,26-0,50, p < 0,0001). De WOEST-studie was echter niet krachtig genoeg om een eventueel verschil in incidentie van trombotische accidenten te detecteren. De PIONEER AF-PCI-studie, die werd uitgevoerd bij 2124 patiënten met AF bij wie een coronaire angioplastiek met plaatsing van een stent uitgevoerd diende te worden, heeft drie behandelingen vergeleken: rivaroxaban 15 mg/d plus een P2Y₁₂-remmer, rivaroxaban 2,5 mg 2x/d plus twee plaatjesaggregatieremmers en VKA plus twee plaatjesaggregatieremmers¹². Het primaire eindpunt was de incidentie van klinisch significante bloedingen (eindpunt van veiligheid). Het aantal bloedingen was significant lager in de twee groepen met orale direct werkende anticoagulantia dan in de VKA-groep, maar de studie was statistisch niet krachtig genoeg om ischemische complicaties te evalueren. In de Re-Dual PCI-studie was een tweevoudige combinatietherapie met dabigatran en een P2Y₁₂-remmer (clopidogrel of ticagrelor) niet minder goed bij de preventie van overlijden en trombo-embolie (CVA, MI en systemische embolie) dan een drievoudige combinatietherapie met een VKA (warfarine), een P2Y₁₂-remmer en acetylsalicylzuur. De incidentie van bloedingen was significant lager met de tweevoudige combinatietherapie¹³.

Volgens de resultaten van de studies WOEST, PIONEER AF-PCI en RE-DUAL PCI is een tweevoudige combinatietherapie met een anticoagulans (VKA of oraal direct werkend anticoagulans) en clopidogrel bij patiënten met AF bij wie recent een coronaire angioplastiek uitgevoerd is, veiliger dan een drievoudige combinatietherapie met een anticoagulans, acetylsalicylzuur en clopidogrel.

Op grond van de resultaten van die studies raden de richtlijnen van de Europese Vereniging voor Cardiologie aan om na een angioplastiek orale direct werkende anticoagulantia te gebruiken in plaats van VKA, en dat in de laagste dosering die gevalideerd is in de fase III-studies met de verschillende orale direct werkende anticoagulantia. Ook gaat de voorkeur uit naar een tweevoudige combinatietherapie (oraal anticoagulans + clopidogrel) boven een drievoudige. Als je toch een drievoudige combinatietherapie voorschrijft (anticoagulans, acetylsalicylzuur en clopidogrel), moet je die zo kort mogelijk houden, rekening houdend met het bloedingsrisico en het risico op trombose¹⁴.

Tot besluit: orale direct werkende anticoagulantia in lage dosering in combinatie met acetylsalicylzuur verlagen het risico op ischemische accidenten bij patiënten met stabiel coronairlijden of perifeer arterieel lijden, vooral bij patiënten die een hoog risico op recidief van ischemie en een laag bloedingsrisico lopen. Nu moeten we nog nagaan hoe we die patiënten het best kunnen opsporen.

Bij de behandeling van een acuut coronair syndroom is de plaats van orale direct werkende anticoagulantia nog beperkt. Het zou echter weleens kunnen dat acetylsalicylzuur in de toekomst vervangen wordt door orale direct werkende anticoagulantia in lage dosering. Studies inzake AF en coronaire angioplastiek met orale direct werkende anticoagulantia waarin de behandeling afgebouwd werd, hebben aangetoond dat de incidentie van bloedingen lager is met een combinatie van een oraal direct werkend anticoagulans en een P2Y₁₂-remmer dan met een drievoudige combinatietherapie bestaande uit een VKA, een P2Y₁₂-remmer en acetylsalicylzuur.

Referenties

1. Dahal, K., Kunwar, S., Rijal, J., Schulman, P., Lee, J. Stroke, Major Bleeding, and Mortality Outcomes in Warfarin Users With Atrial Fibrillation and Chronic Kidney Disease: A Meta-Analysis of Observational Studies. Chest, 2016, 149, 951-959.
2. Brodsky, S., Eikelboom, J., Hebert, L.A. Anticoagulant- Related Nephropathy. J Am Soc Nephrol, 2018, 29, 2787-2793.
3. Del-Carpio Munoz, F., Gharacholou, S.M., Munger, T.M., Friedman, P.A., Asirvatham, S.J., Packer, D.L. Noseworthy PA Meta-Analysis of Renal Function on the Safety and Efficacy of Novel Oral Anticoagulants for Atrial Fibrillation. Am J Cardiol, 2016, 117, 69-75.
4. Yao, X., Tangri, N., Gersh, B.J., Sangaralingham, L.R., Shah, N.D., Nath, K.A., Noseworthy, P.A. Renal Outcomes in Anticoagulated Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol, 2017, 70, 2621-2632.
5. Yao, X., Shah, N.D., Sangaralingham, L.R., Gersh, B.J., Noseworthy, P.A. Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Dosing in Patients With Atrial Fibrillation and Renal Dysfunction. J Am Coll Cardiol, 2017, 69, 2779-2790.
6. OASIS-2 Investigators. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. J Am Coll Cardiol, 2001, 37, 475-484.
7. Mega, J.L., Braunwald, E., Wiviott, S.D., Bassand, J.P., Bhatt, D.L., Bode, C., et al. ATLAS ACS 2-TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med, 2012, 366, 9-19.
8. Alexander, J.H., Lopes, R.D., James, S., Kilaru, R., He, Y., Mohan, P. et al. APPRAISE-2 Investigators. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med, 2011, 365, 699-708.
9. Ohman, E.M., Roe, M.T., Steg, P.G., James, S.K., Povsic, T.J., White, J., et al. Clinically significant bleeding with low-dose rivaroxaban versus aspirin, in addition to P2Y12 inhibition, in acute coronary syndromes (GEMINI-ACS-1): a double-blind, multicentre, randomised trial. Lancet, 2017, 389, 1799-1808.
10. Eikelboom, J.W., Connolly, S.J., Bosch, J., Dagenais, G.R., Hart, R.G., Shestakovska, O., et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 2017, 377, 1319-1330.
11. Dewilde, W.J., Oirbans, T., Verheugt, F.W., Kelder, J.C., De Smet, B.J., Herrman, J.P., et. WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet, 2013, 381, 1107-1115.
12. Gibson, C.M., Mehran, R., Bode, C., Halperin, J., Verheugt, F.W., Wildgoose, P. et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med, 2016, 375, 2423-2434.
13. Cannon, C.P., Bhatt, D.L., Oldgren, J., Lip, G.Y.H., Ellis, S.G., Kimura, T., et al. RE-DUAL PCI. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2017, 377, 1513-1524.
14. Valgimigli, M., Bueno, H., Byrne, R.A., Collet, J.P., Costa, F., Jeppsson, A. et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J, 2018, 39, 213-260.