Ongeveer 20 % van de 80-plussers en 25 % van de 90-plussers vertonen atriumfibrillatie (AF). AF is de frequentste ritmestoornis bij bejaarde patiënten en het daarmee samenhangende risico op trombo-embolie stijgt met de leeftijd. Het risico op een ischemisch cerebrovasculair accident is zelfs 5-maal hoger bij 75-plussers met een AF. Die patiënten lopen echter ook een hoger bloedingsrisico. Wat is de risico-batenverhouding van orale direct werkende anticoagulantia bij die bejaarde patiënten? Die vraag is op het symposium van BMS/Pfizer gesteld aan professor Olivier Hannon, cardiogeriater aan het Hôpital Broca, Parijs.

Laten we eerst de risico's vergelijken. Het risico op trombo-embolie bij AF bedraagt 6,3 %/jaar bij 85-plussers die geen antistollingstherapie krijgen, en het risico op ernstige bloedingen tijdens behandeling met orale direct werkende anticoagulantia bedraagt 4 %/jaar (PREFER-cohort).¹ Het gunstige effect van orale direct werkende anticoagulantia is dus duidelijk en stijgt met de leeftijd.

In een substudie van AVERROES zijn orale direct werkende anticoagulantia, in casu apixaban, duidelijk beter gebleken dan acetylsalicylzuur bij 85-plussers: minder cerebrovasculaire accidenten (OR 0,14), minder intracraniale bloedingen (OR 0,17) en niet meer ernstige bloedingen (OR 0,96).

De Europese Vereniging voor Cardiologie (ESC)², de Société Française de Gériatrie- Gérontologie en de Société Française de Cardiologie raden bij 75-plussers met een AF een antistollingstherapie aan, aangezien de CHA₂DS₂-VASc-score bij hen per definitie ≥ 2 is. Uiteraard moet je ook rekening houden met het bloedingsrisico en eventuele contra-indicaties. En toch heeft de American Geriatrics Society in 2015 vastgesteld dat slechts de helft van de geriatrische patiënten een antistollingstherapie kreeg. Er is dus nog veel werk aan de winkel.

Welke anticoagulantia voor bejaarde patiënten?

Professor Hannon heeft ons eerst overtuigd van de heilzame effecten van anticoagulantia bij bejaarde patiënten met een AF en is daarna ingegaan op de keuze van de antistollingstherapie: vitamine K-antagonisten (VKA) of orale direct werkende anticoagulantia?

Volgens een meta-analyse bij patiënten van meer dan 75 en 80 jaar waren de incidentie van trombo-embolie en de incidentie van ernstige bloedingen respectievelijk 19 % en 13 % lager met orale direct werkende anticoagulantia dan met VKA.₃ Vooral het aantal intracraniale bloedingen was veel lager met orale direct werkende anticoagulantia dan met VKA. Die resultaten werden bevestigd door de ARISTOTLE-studie (duidelijk in het voordeel van orale direct werkende anticoagulantia, vooral na de leeftijd van 65 jaar) en door studies uitgevoerd in het reële leven. In die laatste studies was de frequentie van bloedingen hoger met dabigatran en rivaroxaban en lager met apixaban, maar die studies waren niet ontworpen om de orale direct werkende anticoagulantia met elkaar te vergelijken.

Hoogbejaarde patiënten

Wat met hoogbejaarde patiënten? Op het congres van de AHA in november 2018 is een studie gepresenteerd uitgevoerd bij 103 511 patiënten ouder dan 80 jaar. Voor die studie zijn de auteurs uitgegaan van de Medicare-gegevensbank. In die studie waren het aantal gevallen van ischemisch en hemorragisch cerebrovasculair accident en het aantal ernstige bloedingen lager met apixaban, was het aantal intracraniale bloedingen lager met dabigatran en was het aantal gevallen van ischemisch en hemorragisch CVA lager met rivaroxaban (met evenwel een hoger aantal maag-darmbloedingen in die laatste groep). Ook na de leeftijd van 90 jaar is het aantal intracraniale bloedingen lager met orale direct werkende anticoagulantia.⁴ Volgens de richtlijnen van de ESC (2016) moet je dus de voorkeur geven aan orale direct werkende anticoagulantia.²

Fragiele patiënten

Fragiele patiënten kunnen echter gaan bloeden tijdens behandeling met orale direct werkende anticoagulantia. Er bestaan meerdere scores om het bloedingsrisico te evalueren (HAS-BLED, HEMORR₂HAGES, ATRIA), maar je moet ook rekening houden met fragiliteitsfactoren zoals cognitieve stoornissen, risico op vallen, nierinsufficiëntie, polymedicatie en ondervoeding. Cognitieve stoornissen kunnen worden opgespoord met de Memory Impairment Screen (MIS), waarbij je de patiënt vraagt om 4 woorden te herhalen na 10 minuten. In geval van cognitief deficit verdient controle van de therapietrouw door de omgeving of een verpleegkundige aanbeveling.

Een argument dat vaak aangehaald wordt om geen anticoagulantia voor te schrijven bij bejaarden, is het risico op vallen. Correctie van vitamine D-tekort verlaagt dat risico. Je moet ook andere 'corrigeerbare' oorzaken van vallen in de mate van het mogelijke behandelen: orthostatische hypotensie, inname van psychotrope farmaca, sarcopenie, ondervoeding, gezichtsstoornissen … Het risico van een antistollingstherapie met warfarine wordt echter pas significant als de patiënt meer dan 295 keer per jaar valt. Het risico op subduraal hematoom is 1,55-maal hoger met orale direct werkende anticoagulantia en 3,6-maal hoger met VKA. Het risico tijdens behandeling met acetylsalicylzuur is vrij vergelijkbaar met het risico met orale direct werkende anticoagulantia. Het risico op vallen is dus zelden een contra-indicatie voor orale direct werkende anticoagulantia.

Polymedicatie

Volgens een post-hocanalyse van de ARISTOTLE-studie is apixaban beter dan vitamine K-antagonisten bij patiënten die een polymedicatie krijgen (gemiddeld 5 geneesmiddelen). We herinneren ook aan het plaatjesaggregatieremmende effect van selectieve serotonineheropnameremmers. In de mate van het mogelijke moet je die combinatie dus mijden. De dosering van de orale direct werkende anticoagulantia moet strikt nageleefd worden: een overdosering is uit den boze, maar een onderdosering ook (en bij bejaarde, fragiele patiënten zijn we nogal eens geneigd om een lagere dosering voor te schrijven). Je moet daarbij rekening houden met het gewicht, de leeftijd en de nierfunctie (creatinineklaring volgens de Cockcroft-formule of serumcreatinine). Terloops vermelden we nog dat een leeftijd > 80 jaar op zichzelf geen reden is om de dosering van apixaban te verlagen (tabel 1).

Over het nut van bepaling van de plasmaconcentraties van orale direct werkende anticoagulantia bij hoogbejaarde en fragiele patiënten zijn de meningen verdeeld.

Uit deze interessante presentatie onthouden we:

• orale direct werkende anticoagulantia zijn beter dan VKA bij bejaarde patiënten en die superioriteit neemt nog toe met de leeftijd;
• je moet de broosheid van de patiënten evalueren en in de mate van het mogelijke corrigeren;
• je moet de dosering van orale direct werkende anticoagulantia strikt naleven. Overdosering is uit den boze, maar onderdosering of therapeutische onthouding 'uit veiligheidsoverwegingen' ook.

Patiënten met nierinsufficiëntie en kankerpatiënten zijn ook broze patiënten, aldus professor Menno Huisman van de eenheid voor trombose en hemostase van Leiden, Nederland (LUCM).

Patiënten met nierinsufficiëntie

De resultaten van een substudie van de ARISTOTLE-studie bij 75-plussers met nierinsufficiëntie zijn vrij geruststellend (minder CVA en minder ernstige bloedingen dan met VKA), maar die substudie is uitgevoerd bij een zeer klein aantal patiënten. Bij een creatinineklaring berekend met de Cockcroft-formule (ClcrC) van 30 tot 49 ml/min. blijken rivaroxaban en edoxaban in een aangepaste dosering ook veilig te zijn in vergelijking met VKA. Tabel 1 toont de dosering van de verschillende orale direct werkende anticoagulantia die aanbevolen wordt bij AF. Er is geen enkele gerandomiseerde studie uitgevoerd bij patiënten met een ClcrC < 30 ml/min. (25 ml/min. met apixaban in de ARISTOTLE-studie). In Nederland zijn orale direct werkende anticoagulantia nog gecontra-indiceerd bij die patiënten. Er lopen twee studies met apixaban bij dialysepatiënten (RENAL-AF in de VS en AXADIA in Europa).

Hoe effectief en veilig zijn orale direct werkende anticoagulantia en VKA als de nierfunctie verslechtert? In een substudie van de ARISTOTLE-studie heeft Hijazi bij 13,2 % van de patiënten een daling van de nierfunctie met > 20 % per jaar vastgesteld. Bij die patiënten was de incidentie van cardiovasculaire accidenten hoger dan bij de andere, maar de incidentie van CVA en ernstige bloedingen was lager met apixaban dan met warfarine.

Professor Huisman herinnerde er ook aan dat VKA in tegenstelling tot orale direct werkende anticoagulantia vaatverkalkingen en achteruitgang van de nierfunctie in de hand werken. Er is minder informatie over de behandeling van veneuze trombo-embolie bij patiënten met nierinsufficiëntie met een ClcrC van 15 tot 30 ml/min. In Frankrijk loopt momenteel een studie met apixaban en rivaroxaban (P. Mismetti).

Kankerpatiënten

Recent is een vergelijkende studie uitgevoerd bij patiënten met AF met of zonder kanker. Er was een significant verschil in de incidentie van ernstige bloedingen bij de kankerpatiënten die orale direct werkende anticoagulantia kregen (hoofdzakelijk de patiënten met een urogenitale of gastro-intestinale kanker).⁵ Momenteel wordt geen enkel oraal direct werkend anticoagulans aanbevolen bij patiënten met een actieve kanker. Wel zijn studies lopende.

Het risico op veneuze trombo-embolie hangt af van de patiënt, het type kanker, de kankertherapie en de biomarkers. Met de Khorana-score kun je het risico op veneuze trombo-embolie evalueren tijdens chemotherapie (tabel 2).⁶ Wat zou het nut van preventie van veneuze trombo- embolie zijn bij hoogrisicopatiënten? Preventie van veneuze trombo-embolie met een laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) tijdens chemotherapie is onderzocht in de PROTECHT-studie (met nadroparine) en in de SAVE-ONCO-studie (met semuloparine).^{7, 8} De AVERT-studie heeft een placebo en apixaban 2x 2,5 mg/d gedurende 6 maanden vergeleken bij patiënten met een Khorana-score ≥ 2. De incidentie van trombo-embolie was lager met apixaban, maar ten koste van meer bloedingen en een hoog percentage stopzetting van de behandeling. In de CASSINI-studie, die in 2018 op het congres van de American Society of Hematology (ASH) is gepresenteerd, was de incidentie van veneuze trombo-embolie lager met rivaroxaban dan met de placebo (6,9 versus 10,7 %) in een soortgelijke patiëntenpopulatie. Het aantal patiënten dat de behandeling heeft stopgezet, was echter 44 % in de placebogroep en 50 % in de rivaroxabangroep. Meer dan 1/3 van de gevallen van veneuze trombo-embolie is opgetreden na stopzetting van de behandeling. De frequentie van het samengestelde eindpunt van trombose en overlijden ongeacht de doodsoorzaak na 180 dagen was 23 % in de rivaroxabangroep en 29,5 % in de placebogroep. De frequentie van ernstige bloedingen was 2 % in de rivaroxabangroep en 1 % in de placebogroep. Op dit ogenblik zijn orale direct werkende anticoagulantia dus niet geïndiceerd bij de preventie van veneuze trombo-embolie bij die patiënten. Er lopen studies.

De situatie is anders in geval van een acute veneuze trombo-embolie bij een kankerpatiënt. Die patiënten dreigen vaak een recidief te ontwikkelen, maar lopen ook een hoog risico op complicaties: daling van de nier- en/of de leverfunctie, invasieve procedures, trombopenie, medicamenteuze interacties (hormoontherapie en tyrosinekinaseremmers remmen de P-glycoproteïne (P-gp) en de CYP3A4-weg. Doxorubicine, vinblastine en dexamethason induceren P-gp en CYP3A4).

De Hokusai VTE cancer-studie heeft een LMWH gevolgd door edoxaban bij die patiënten te vergelijken met dalteparine. De incidentie van recidief van veneuze trombo-embolie was lager bij de combinatietherapie (OR 0,71), maar de frequentie van bloedingen was hoger (OR 1,77). Er was geen verschil in sterfte (OR 1,12). Het ging hoofdzakelijk om hoge maag-darmbloedingen bij patiënten met een maag-darmkanker.⁹

In de SELECT-D-studie (rivaroxaban versus dalteparine), uitgevoerd bij een kleiner aantal patiënten, was het aantal recidieven van veneuze trombo-embolie lager (OR 0,43) en het aantal ernstige bloedingen hoger (OR 1,83).

De CARAVAGGIO, die apixaban vergelijkt met dalteparine, loopt ten einde in juni 2019.

Welke boodschappen moeten we uit deze tweede presentatie onthouden?

• Orale direct werkende anticoagulantia zijn effectiever en veiliger dan vitamine K-antagonisten bij patiënten met nierinsufficiëntie, op voorwaarde dat je de juiste dosering voorschrijft en de nierfunctie regelmatig controleert (frequentie van de controles: ClcrC/10 in maanden).
• In de preventie verlaagt apixaban de incidentie van veneuze trombo-embolie bij hoogrisicopatiënten.
• Edoxaban, rivaroxaban en apixaban zijn doeltreffend bij de behandeling van kankerpatiënten met een veneuze trombo-embolie. Voorzichtigheid is evenwel geboden bij patiënten met een maag-darmkanker.

Referenties

1. Patti, G., Cavallari, I., Hanon, O., De Caterina, R. The safety and efficacy of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in atrial fibrillation in the elderly. Int J Cardiol, 2018, 265, 118-124.
2. Kirchhof, P., Benussi, S., Kotecha, D., Ahlsson, A., Atar, D., Casadei, B., et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J, 2016, 37 (38), 2893-2962.
3. Bai, Y., Guo, S.D., Deng, H., Shantsila, A., Fauchier, L., Am, C.S., et al. Effectiveness and safety of oral anticoagulants in older patients with atrial fibrillation: a systematic review and meta-regression analysis. Age Agein, 2018, 47 (1), 9-17.
4. Chao, T.F., Liu, C.J., Lin, Y.J., Chang, S.L., Lo, L.W., Hu, Y.F., et al. Oral Anticoagulation in Very Elderly Patients With Atrial Fibrillation: A Nationwide Cohort Study. Circulation, 2018, 138 (1), 37-47.
5. Vedovati, M.C., Giustozzi, M., Verdecchia, P., Pierpaoli, L., Conti, S., Verso, M., et al. Patients with cancer and atrial fibrillation treated with doacs: A prospective cohort study. Int J Cardiol, 2018, 69, 152-157.
6. Khorana, A., Kuderer, N., Culakova, E., Lyman, G., Francis, C. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood, 2008, 111 (10), 4902-4907.
7. Agnelli, G., Gussoni, G., Bianchini, C., Verso, M., Mandalà, M., Cavanna, L., et al. PROTECHT Investigators. Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Oncol, 2009, 10, 943-949.
8. Agnelli, G., George, D.J., Kakkar, A.K., Fisher, W., Lassen, M.R., Mismetti, P., et al. SAVE-ONCO Investigators. Semuloparin for thrombophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med, 2012, 366 (7), 601-609.
9. Raskob, G.E., van Es, N., Verhamme, P., Carrier, M., Di Nisio, M., Garcia, D., et al. Hokusai VTE Cancer Investigators. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. N Engl J Med, 2018, 378 (7), 615-624.