Symptomen en klinische tekens van volumeoverbelasting zijn de belangrijkste reden voor ziekenhuisopnames bij patiënten met hartfalen.¹ Persisterende volumeoverbelasting (oedemen, ascites, longcongestie) en/of verhoogde cardiale vullingsdrukken (hemodynamische congestie) zijn daarom niet verwonderlijk de belangrijkste reden voor heropnames in het ziekenhuis in deze populatie en voorspellen zelfs de mortaliteit.^{2, 3} Diuretica in het algemeen en lisdiuretica in het bijzonder worden gebruikt om volumeoverbelasting te behandelen of te voorkomen. Vooral in diureticanaïeve patiënten met een normale nierfunctie werkt deze aanpak meestal goed. In patiënten met gevorderd hart- en/of nierfalen treedt echter vaak diureticaresistentie op. Een verminderde effectiviteit van lisdiuretica in hartfalen (ongeacht de manier van meting als natriurese, diurese, netto vochtbalans of gewichtsverlies) was in verschillende studies onafhankelijk geassocieerd met een slechtere prognose.⁴ Ondanks de klinische relevantie van dit probleem blijft de wetenschappelijke evidentie omtrent de aanpak ervan beperkt. Dit overzichtsartikel stelt een gesystematiseerde therapeutische benadering voor, vaak noodzakelijkerwijze meer gestoeld op pathofysiologische inzichten dan rigoureus uitgevoerde studies.

Diureticaeffectiviteit & -resistentie

Om de begrippen diureticaeffectiviteit en -resistentie te begrijpen is het belangrijk stil te staan bij het werkingsmechanisme van diuretica. Kenmerkend aan alle diuretica is de stimulatie van natriurese en chlorurese.⁵ Aangezien natrium en chloor respectievelijk het belangrijkste kation en anion in het extracellulaire compartiment zijn, wordt op deze manier extracellulaire volumecontractie bewerkstelligd. De osmolariteit van het lichaam is immers strikt geregeld, zodat water passief natrium en chloor volgt.

Diureticaresistentie wordt het meest correct gedefinieerd als een inadequate natriurese (of chlorurese) bij een correct gedoseerd en toegediend diureticum als extracellulaire volumeoverbelasting aanwezig is.⁴ Dit laatste is een cruciale voorwaarde, aangezien de potentiële respons op diuretica uiteraard afhankelijk is van het surplus aan extracellulair volume. In een recent consensusdocument van de Heart Failure Association of the European Society of Cardiology wordt een urinenatriumconcentratie van > 50 70 mmol/L, afgenomen op een staal 2 u na toediening van een lisdiureticum, naar voren geschoven als een zeer specifieke indicator voor diureticaeffectiviteit.⁶ Een lagere urinenatriumconcentratie kan dus op diureticaresistentie wijzen.

Oorzaken van lisdiureticaresistentie

Farmacokinetische oorzaken van lisdiureticaresistentie

Om werkzaam te zijn, moeten lisdiuretica een bepaalde plasmaconcentratie bereiken (figuur 1). Hun werkingsduur is dan weer afhankelijk van de tijd waarin de plasmaconcentratie zich boven deze drempelwaarde bevindt. De individuele potentie van furosemide, bumetanide en torasemide (de courant gebruikte lisdiuretica) verhoudt zich als 1:40:4 respectievelijk. Deze verhouding gaat echter uit van 100 % biologische beschikbaarheid, wat zeker voor peroraal toegediend furosemide niet het geval is.

Absorptie. Na orale inname moeten lisdiuretica eerst opgenomen worden via de darm. De biologische beschikbaarheid van bumetanide en torasemide is vrij constant en betrouwbaar (80-100 %) maar deze van furosemide is sterk intra en interindividueel variabel (10-100 %) en bovendien afhankelijk van voedselen/ of medicatieinname.^{7, 8} Inname met voedsel verlaagt voor alle lisdiuretica de maximale plasmaconcentratie (en doet zo het risico op diureticaresistentie toenemen), maar verlengt de werkingsduur als de drempelconcentratie toch bereikt wordt, door meer geleidelijke opname van het lisdiureticum. Splanchnische congestie bij rechtszijdig hartfalen draagt eveneens bij tot een vertraagde opname en lagere biologische beschikbaarheid. Deze oorzaken van diureticaresistentie kunnen voorkomen worden door hogere dosissen of intraveneuze toediening van lisdiuretica.

Distributie. In de bloedbaan zijn lisdiuretica voor > 90 % eiwitgebonden waardoor ze een klein distributievolume hebben. Bij ernstige hypo-albuminemie (< 20 g/L) is het distributievolume echter sterk toegenomen met suboptimaal transport naar de nier tot gevolg.9 In dergelijke gevallen kan het nuttig zijn humaan albumine 20 % toe te dienen samen met, of voorafgaand aan het lisdiureticum.

Metabolisme. Furosemide wordt 100 % renaal geklaard (50 % als onveranderde molecule in de urine en 50 % na glucuronisatie die eveneens hoofdzakelijk in de nier plaatsvindt). Hierdoor verlengt het half leven van furosemide bij ernstige nierinsufficiëntie, waardoor de potentie toeneemt tot ongeveer 1:20:2 in verhouding met bumetanide en torasemide, die beide voor een groter deel hepatisch geklaard worden.

Farmacodynamische oorzaken van lisdiureticaresistentie

Proximale secretie. Lisdiuretica blokkeren de Na⁺/K⁺/2Cl^--cotransporter (NKCC2) aan de luminele zijde van de niertubulus.⁵ Door hun sterke eiwitbinding worden lisdiuretica echter nauwelijks gefiltreerd doorheen de glomerulaire membraan. Om het lumen van de niertubulus te bereiken moeten lisdiuretica dus gesecreteerd worden. Dat gebeurt voornamelijk in de proximale niertubulus onder invloed van organische aniontransporters. De capaciteit van dit transport neemt af bij metabole acidose of competitie met organische zuren aanwezig in het bloed bij mensen met nierfunctiebeperking.¹⁰ Om deze reden is het belangrijk om bij een verminderde glomerulaire filtratie lisdiuretica hoger te doseren.

Substraatbeschikbaarheid. In normale omstandigheden wordt ongeveer 25 % van de hoeveelheid glomerulair gefiltreerd natrium via de NKCC2 heropgenomen. De NKCC2 bevindt zich in de niertubulus zeer specifiek in het dikke opstijgende deel van de Lis van Henle. Patiënten met hartfalen vertonen echter vaak een toegenomen proximale reabsorptie van natrium en chloor, waardoor minder substraat aan de NKCC2 wordt aangeboden omdat deze zich meer distaal in het nefron situeert. Combinatietherapie met proximaal werkende diuretica zoals acetazolamide of sodium glucosetransporter 2-inhibitoren kan in dergelijke gevallen de diureticaeffectiviteit sterk doen toenemen.^{11, 12} De Acetazolamide in 'Decompensated Heart Failure with Volume Overload (ADVOR)'-trial (NCT03505788) is een multicentrische, Belgische studie die momenteel onderzoekt of combinatietherapie met acetazolamide in hartfalen leidt tot efficiëntere decongestie, met mogelijk een verbeterde prognose, kortere hospitalisatieduur en betere levenskwaliteit van de patiënt.

Distale nefronhypertrofie. Bij langdurige blootstelling aan proximaal werkende diuretica treedt compensatoire hypertrofie op van de distale niertubulus.¹³ Hierdoor neemt de capaciteit voor natriumen chlooropname in dit nefronsegment toe. Thiazideanalogen zijn in dergelijke gevallen efficiënt om diureticaresistentie te breken.

Postdiuretische natriumretentie. De werkingsduur van furosemide en bumetanide is relatief kort (ca. 6u). Doordat lisdiuretica een directe stimulus aan het renine-angiotensine-aldosteronsysteem geven en secundaire intravasculaire volumedepletie neurohormonale activiteit verder in de hand kan werken, treedt na toediening van lisdiuretica vaak een periode van natriumretentie op. Wanneer de zoutinname gedurende deze periode de uitgescheiden hoeveelheid evenaart of overtreft, veroorzaakt dit opnieuw diureticaresistentie. Relatieve zoutrestrictie of frequenter doseren van lisdiuretica kunnen hierbij een oplossing bieden. Er moet opgemerkt worden dat torasemide een merkelijk langere werkingsduur heeft (ca. 10-12 u) waardoor het een keuzeproduct kan zijn in de ambulante context.

Gesystematiseerde benadering van diureticaresistentie

Om het risico op diureticaresistentie te verkleinen kan een gesystematiseerde benadering helpen (figuur 2).¹⁴ De eerste vraag die zich opdringt voor de clinicus is of volumeoverbelasting het prioritaire probleem van de patiënt is. Sommige vormen van acuut hartfalen (hypertensief longoedeem, primair kleplijden, cardiogene shock, rechterhartfalen, constrictieve pericarditis) vergen immers eerst een oorzakelijke aanpak. Vervolgens wordt het best de nierperfusie geoptimaliseerd. Dat kan door het verlagen van de centraalveneuze druk met nitraten bij patienten met hypertensie, afterloadreductie met nitroprusside bij patiënten met een lage cardiale output en bewaarde bloeddruk, of toediening van inotropica en/of mechanische ondersteuning in patiënten met cardiogene shock. Paracentese van ascites (indien aanwezig) is eveneens een goede optie om de nierperfusie te verbeteren.¹⁵ Pas als deze voorwaarden vervuld zijn, heeft therapie met lisdiuretica een optimaal effect.

In geval van belangrijke volumeoverbelasting worden lisdiuretica best intraveneus toegediend, als continu infuus of bolustherapie, om de 6-8u herhaald, tot strikte decongestie bereikt wordt. Belangrijk daarbij is om de dosis van lisdiuretica aan te passen aan de glomerulaire filtratiesnelheid. De effectiviteit van lisdiuretica wordt best systematisch geanalyseerd. In eenvoudige gevallen volstaan parameters als diurese, gewichtsverlies en netto vochtbalans. Bij complexere patiënten is bepalen van de urinenatriumconcentratie aanbevolen.⁶ Een lage urinenatriumconcentratie (< 50-70 mmol/L) wijst op volledige decongestie of diureticaresistentie, naargelang de klinische context.¹⁶ In dergelijke gevallen kan associatie van acetazolamide of thiazideanalogen gebruikt worden naargelang het meest waarschijnlijke mechanisme van diureticaresistentie. In refractaire gevallen kan ultrafiltratie of nierfunctievervangende therapie een uitkomst bieden.

Referenties

1. Gheorghiade, M., Filippatos, G., De Luca, L., Burnett, J. Congestion in acute heart failure syndromes: an essential target of evaluation and treatment. Am J Med, 2006, 119, S3-S10.
2. Metra, M., Davison, B., Bettari, L., et al. Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure? The role of congestion and its interaction with renal function. Circ Heart Fail, 2012, 5, 54-62.
3. Adamson, P.B., Magalski, A., Braunschweig, F., et al. Ongoing right ventricular hemodynamics in heart failure: clinical value of measurements derived from an implantable monitoring system. J Am Coll Cardiol, 2003, 41, 565-571.
4. Verbrugge, F.H., Mullens, W., Tang, W.H. Management of Cardio-Renal Syndrome and Diuretic Resistance. Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2016, 18, 11.
5. Verbrugge, F.H., Dupont, M., Steels, P., et al. The kidney in congestive heart failure: 'are natriuresis, sodium, and diuretics really the good, the bad and the ugly?'. Eur J Heart Fail, 2014, 16, 133-142.
6. Mullens, W., Damman, K., Harjola, V.P., et al. The use of diuretics in heart failure with congestion - a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail, 2019, doi: 10.1002/ejhf.1369. [Epub ahead of print].
7. McCrindle, J.L., Li Kam Wa, T.C., Barron, W., Prescott, L.F. Effect of food on the absorption of frusemide and bumetanide in man. Br J Clin Pharmacol, 1996, 42, 743-746.
8. Murray, M.D., Haag, K.M., Black, P.K., Hall, S.D., Brater, D.C. Variable furosemide absorption and poor predictability of response in elderly patients. Pharmacother, 1997, 17, 98-106.
9. Inoue, M., Okajima, K., Itoh, K., et al. Mechanism of furosemide resistance in analbuminemic rats and hypoalbuminemic patients. Kidney Int, 1987, 32, 198-203.
10. Loon, N.R., Wilcox, C.S. Mild metabolic alkalosis impairs the natriuretic response to bumetanide in normal human subjects. Clin Sci (Lond), 1998, 94, 287-292.
11. Verbrugge, F.H., Dupont, M., Bertrand, P.B., et al. Determinants and impact of the natriuretic response to diuretic therapy in heart failure with reduced ejection fraction and volume overload. Acta Cardiol, 2015, 70, 265-273.
12. Verbrugge, F.H., Martens, P., Mullens, W. SGLT-2 Inhibitors in Heart Failure: Implications for the Kidneys. Curr Heart Fail Rep, 2017, 14, 331-337.
13. Kim, G.H. Long-term adaptation of renal ion transporters to chronic diuretic treatment. Am J Nephrol, 2004, 24, 595-605.
14. Verbrugge, F.H. Editor's Choice-Diuretic resistance in acute heart failure. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2018, 7, 379-389.
15. Mullens, W., Abrahams, Z., Francis, G.S., Taylor, D.O., Starling, R.C., Tang, W.H. Prompt reduction in intra-abdominal pressure following large-volume mechanical fluid removal improves renal insufficiency in refractory decompensated heart failure. J Card Fail, 2008, 14, 508-514.
16. Verbrugge, F.H., Nijst, P., Dupont, M., Penders, J., Tang, W.H., Mullens, W. Urinary composition during decongestive treatment in heart failure with reduced ejection fraction. Circ Heart Fail, 2014, 7, 766-772.