Na een korte inleiding door prof. J. Weitz (McMaster University, Canada) herinnerde prof. C. Ruff (Boston) aan het belang van een antistollingstherapie bij atriumfibrillatie. Coumarinederivaten zijn doeltreffend (ze verlagen het aantal trombo- embolische accidenten met 64 %), maar hebben ook veel nadelen (veel interacties met andere geneesmiddelen en de voeding, de metabolisatie kan verschillen van patiënt tot patiënt, noodzaak tot controle van de INR, het duurt even voor ze beginnen te werken, enz.). Dat heeft geleid tot de ontwikkeling tien jaar geleden van nieuwe orale anticoagulantia. Die verschillen onderling qua toedieningsfrequentie (één- of tweemaal per dag), metabolisatie en mate van eliminatie door de nieren. Ze werden onderzocht in gerandomiseerde studies bij een zeer groot aantal patiënten (72 000). Het is moeilijk ze onderling te vergelijken aangezien ze niet in dezelfde patiëntenpopulaties onderzocht werden (o.a. verschillen in trombo-embolisch risico; zo was de CHADS2-score hoger met rivaroxaban in de Rocket AF-studie en met edoxaban in de ENGAGE AF-TIMI-studie).

De verschillende anticoagulantia die op de markt zijn, hebben de volgende eigenschappen (in vergelijking met warfarine):

• ze voorkomen trombo-embolie even goed of iets beter;
• ze verlagen de incidentie van hersenbloedingen met 50 % (maar veroorzaken meer lichte maag-darmbloedingen);
• ze verlagen de sterfte met 10 % (en warfarine verlaagt de sterfte al met 25-30 % in vergelijking met een placebo).

De richtlijnen voor aanpassing van de dosering moeten voor al die anticoagulantia afzonderlijk scrupuleus nageleefd worden. (In de ENGAGE AF-TIMI-studie werd de dosering ook aangepast na randomisatie. De patiënten die de lagere dosering van 30 mg gekregen hadden, liepen geen hoger risico op cerebrovasculair accident en vertoonden minder ernstige bloedingen).

In de ENGAGE AF-TIMI-studie was de daling van de totale sterfte (en van de cardiovasculaire sterfte) hoofdzakelijk te danken aan een daling van het aantal ernstige bloedingen.

Uit de studies blijkt ook dat de gunstige effecten (hoofdzakelijk dankzij een hogere veiligheid) ook teruggevonden worden in subgroepen van fragiele patiënten (ouderen, patiënten met nierinsufficiëntie, enz.).

De ENGAGE AF-TIMI-studie illustreert duidelijk het gevaar van onderbreking van de behandeling (vooral bij stopzetting wegens een bijwerking) in termen van cardiovasculaire accidenten en overlijden. Het is dus cruciaal om de behandeling zo weinig mogelijk te onderbreken en ze zo snel mogelijk te hervatten.

Het risico op trombo-embolie als de patiënt vergeet zijn geneesmiddel in te nemen, blijkt even hoog te zijn met verbindingen die eenmaal per dag ingenomen worden als met verbindingen die tweemaal per dag ingenomen worden. Middelen die 1x/d ingenomen worden, worden echter minder gemakkelijk vergeten en patiënten stoppen ook minder vaak met die behandelingen.

De tweede spreker, prof. Jan Steffel (Zurich), gaf praktische richtlijnen voor het correcte gebruik van nieuwe anticoagulantia, gebaseerd op de laatste publicaties van de EHRA, met betrekking tot courante klinische situaties, waarvoor de grote studies geen oplossing hebben geboden.

Een zorgvuldige patiënteneducatie die leidt tot een optimale therapietrouw en een regelmatige follow-up (eventueel met behulp van een elektronische follow- up op afstand) zijn essentieel. Erg belangrijk zijn ook een toereikende dosering volgens de indicatie en de patiënt (leeftijd, gewicht, nierfunctie), die regelmatig herzien moet worden, waarbij je strikt moet naleven wat de studies aangetoond hebben.

Er zijn veel minder medicamenteuze interacties met NOAC's dan met vitamine K-antagonisten, maar er moet wel rekening worden gehouden met de bekende interacties van specifieke verbindingen, vooral met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door glycoproteïne P of cytochroom P3A4, anti-epileptica en bepaalde kankermedicijnen. De spreker nodigde de congresgangers uit om de tabellen in de richtlijnen te raadplegen. Daarna had hij het over het probleem van bloedingen. Het gebruik van een specifieke antagonist (in Europa is momenteel enkel een antagonist van dabigatran te verkrijgen) of stollingsfactorconcentraat (lijkt even doeltreffend te zijn als bij het neutraliseren van vitamine K-antagonisten) moet voorbehouden worden voor een ernstige, levensbedreigende bloeding, aangezien de werkingsduur van die stoffen vrij kort is. In geval van een lichte bloeding moet je nagaan of het geneesmiddel en de voorgeschreven dosering wel correct zijn. Je moet systematisch nagaan in hoeverre het wenselijk is de behandeling te hervatten (of van behandeling te veranderen), afhankelijk van de risicofactoren voor bloeding (figuur 1).

De spreker presenteerde een praktische tabel voor het perioperatieve beleid (figuur 2) en voor niet-geplande dringende chirurgie (figuur 3) afhankelijk van het bloedingsrisico. In geval van een interventie die een hoog risico inhoudt, mag het NOAC gedurende hoogstens 48 uur voor de operatie onderbroken worden. Een 'overbrugging' met LMWH is niet raadzaam (vrij vergelijkbare farmacokinetiek).

Als er een CVA optreedt tijdens de behandeling, kan trombolyse (eventueel aangevuld met een trombectomie) overwogen worden als het anticoagulans niet kan bepaald worden of als de laatste tablet meer dan 48

uur geleden ingenomen werd. De timing van hervatting van de behandeling hangt af van de ernst van de neurologische uitvalsverschijnselen en de aan- of afwezigheid van een bloedingscomponent bij beeldvorming van de hersenen. De derde spreker, prof. P. Kirchhof (Birmingham), gaf een overzicht van de observationele studies die in de klinische praktijk uitgevoerd werden (real world data, RWD).

Wat we weten over vitamine K-antagonisten, is vooral gebaseerd op observationele onderzoeken. Volgens die studies verlagen ze de incidentie van cerebrovasculair accident met ongeveer 2/3. De incidentie van CVA bij patiënten in atriumfibrillatie bedraagt 2 tot 10 % (0,2 tot 0,8 % hersenbloeding). Verrassend is dat de prognose van een CVA tijdens behandeling met warfarine beter is dan die van een CVA dat optreedt bij een patiënt die acetylsalicylzuur inneemt of die niet behandeld wordt.

Volgens het Medicare-register in de VS met 700 000 patiënten die behandeld worden met dabigatran of warfarine, zijn de incidentie van CVA, de incidentie van bloedingscomplicaties en de sterfte vergelijkbaar met die in de RE-LY-studie. Dat is dus geruststellend, als je weet dat de therapietrouw waarschijnlijk minder goed is dan in gerandomiseerde studies. De gegevens verkregen in de reële wereld geven ook aan dat de werkzaamheid en de veiligheid van de verschillende vitamine K-antagonisten die in de handel te verkrijgen zijn, vergelijkbaar zijn met die van warfarine, en dat de gegevens van studies met NOAC's dus redelijkerwijze geëxtrapoleerd mogen worden naar die andere vitamine K-antagonisten.

Volgens het Medicare-register is de incidentie van ernstige bloedingen ongeveer 2 % na een jaar behandeling (hoofdzakelijk maag-darmbloedingen).

Momenteel wordt een Europees register geanalyseerd met 14 000 patiënten die behandeld worden met edoxaban (ETNA AF-programma, follow-up 4 jaar). We weten al dat de meeste patiënten edoxaban in hoge dosering krijgen. Dat wijst erop dat die dosering in de klinische praktijk over het algemeen goed verdragen wordt.

Bij mannen met een CHA₂DS₂-VASc-score van 1 en vrouwen met een CHA₂DS-VASc-score van 2 raden de ESC-guidelines een antistollingstherapie aan (klasse 2A-richtlijn). Die richtlijn is hoofdzakelijk gebaseerd op observationele studies, waaruit blijkt dat een aantal van die patiënten een hoog risico loopt op een CVA, maar dat velen een zeer laag risico lopen. Het is belangrijk de patiënten te identificeren die een laag risico lopen. Een stabiele, niet-insulineafhankelijke diabetes en een goed gecontroleerde hypertensie blijken weinig invloed te hebben op het risico op trombo-embolie en het bloedingsrisico (PREFER-register).

Het is nog niet duidelijk in hoeverre de korte episoden van atriale aritmie, die vaak (30 %) vastgesteld worden bij pacemakercontrole, een risico op trombo- embolie inhouden. Die informatie zou nochtans belangrijk zijn om de patiënten beter te selecteren voor een antistollingstherapie (studies lopende, vooral AFNET 6). We herinneren eraan dat een atriumfibrillatie wordt gedefinieerd door een kenmerkend ecg en een ritmestoornis van minstens 30 seconden.

We hebben ook vernomen dat meerdere risicofactoren het risico op CVA tijdens een antistollingstherapie kunnen verlagen (regelmatige lichaamsbeweging, niet roken, matige alcoholconsumptie, stressreductie, behandeling met antiaritmica en ablatietechnieken, enz.).

Als conclusie kunnen we stellen dat observationele studies een aanvulling vormen op de gerandomiseerde studies en aanvullende informatie geven die relevant is voor het dagelijkse beleid bij atriumfibrillatie.