Ernstige functionele mitralisregurgitatie wordt vastgesteld in 25-35 % van de hartfalenpatiënten met een verminderde ejectiefractie (HFrEF).^{1, 2} De functionele mitralisregurgitatie is het gevolg van dilatatie van de annulus en/ of retractie van het mitralisklepapparaat door uitzetting en disfunctie van het linker hart. Ernstige functionele mitralisregurgitatie gaat gepaard met meer heropnames voor hartfalen en met een hogere mortaliteit. Deze slechte prognose van mitralisregurgitatie wordt gerelateerd aan de progressieve uitzetting van het linker ventrikel (negatieve remodeling van het linker ventrikel) t.g.v. continue volumeoverbelasting (figuur 1). Recent onderzoek heeft aangetoond dat met optimale antihartfalentherapie, inclusief CRT en een adequate diureticadosis, een significante reductie in de ernst van mitralisregurgitatie bereikt kan worden in ongeveer 40 % van de patiënten en dat deze reductie gepaard ging met het afremmen van negatieve remodeling en met een betere prognose¹. Patiënten bij wie de mitralisinsufficientie ernstig bleef ondanks optimale hartfalentherapie hadden een slechte prognose en vertoonden belangrijke negatieve remodeling. Voor deze groep drong de vraag zich op of percutaan herstel van de mitralisregurgitatie d.m.v. MitraClip een gunstig effect zou hebben op morbiditeit en mortaliteit. Observationele, niet-gerandomiseerde studies waren beloftevol en toonden een voordeel van MitraClip boven op optimale hartfalentherapien maar de indicatie voor MitraClip in deze setting kreeg een aanbeveling IIb in de laatste ESC-richtlijnen wegens gebrek aan gerandomiseerde studies.³ Daarom keek de cardiologische gemeenschap reikhalzend uit naar de resultaten van mitra-FR en COAPT, twee klinische gerandomiseerde studies, beide gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, met een ogenschijnlijk gelijke studieopzet en patiënteninclusie, maar met een totaal verschillend resultaat^{4, 5}

MITRA-FR⁴

Deze studie includeerde 304 patiënten met ernstige functionele MR en een LV-ejectiefractie tussen 15 % en 40 %, allen behandeld met optimale hartfalentherapie en de helft onderging een MitraClip-procedure. Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van dood en ongeplande hospitalisatie wegens hartfalen tot één jaar na randomisatie. MitraClip-implantatie was technisch succesvol in 96 % waarvan 46 % één MitraClip kreeg. Bij ontslag had 92 % van de MitraClip-patiënten een MR < 3 (en 75 % MR-graad < 2). Er werd geen verschil in primair eindpunt vastgesteld: 55 % in de interventiegroep versus 51 % in de controlegroep. Mortaliteit na 1 jaar was ook niet verschillend: 24 % vs. 22 %.

COAPT⁵

Deze studie includeerde 614 patiënten met ernstige functionele MR en een LVEF-percentage tussen 20 en 50 %. Allen werden behandeld met optimale hartfalentherapie en de helft onderging een MitraClip-procedure. Het primaire eindpunt was het totale aantal hospitalisaties voor hartfalen gedurende 2 jaar follow-up. MitraClip-implantatie was technisch succesvol in 97 % met gemiddeld 1,7 clipimplantaties per patiënt. Bij ontslag had 95 % van de MitraClip-patiënten een MR < 3 (en 82 % MR-graad < 2). Er werd een belangrijk verschil in primair eindpunt vastgesteld: 36 % per jaar in de interventiegroep versus 68 % per jaar in de controlegroep. Er was tevens een belangrijk verschil in totale mortaliteit na 2 jaar: 29 % versus 46 %.

Exploratieve verklaring

Om deze verschillen in eindpunten te kunnen verklaren kijken we eerst meer in detail naar verschillen in studiepopulatie en studieopzet. In tabel 1 staan de belangrijkste kenmerken van de patiëntengroepen opgelijst. Beide studiepopulaties zijn goed vergelijkbaar. Echter, de MR is minder ernstig in de Mitra-FR-studie terwijl de hartdimensies groter zijn. Dit zou deels kunnen verklaren waarom het effect van interventie veel kleiner was in MITRA-FR dan in COAPT.

Het studie-eindpunt is ook sterk verschillend. COAPT gebruikt een minder klassiek eindpunt, namelijk totaal aantal hospitalisaties voor hartfalen terwijl MITRA-FR een meer standaard eindpunt gebruikt waarin optreden van een éérste hartfalenhospitalisatie een onderdeel is. Om een vergelijking mogelijk te maken tussen beide studies heb ik het eindpunt meer uniform gemaakt: namelijk aantal patiënten met minstens één hospitalisatie voor hartfalen en totale mortaliteit op één jaar. Tabel 2 toont de resultaten van deze eindpunten.

Er blijft een duidelijk gunstig effect van de MitraClip bij COAPT maar niet bij MITRA-FR. Het effect op mortaliteit werd pas gezien na één jaar in COAPT (figuur 2). Uit de controlegroep van deze tabel kan afgeleid worden dat beide patiëntenpopulaties wel een vergelijkbaar risicoprofiel hebben.

Hoe kunnen we de verschillen in effectiviteit van de interventie verder verklaren? Vermoedelijk is de graad van mitralisreductie een belangrijke verklarende factor. In COAPT-studie had 95 % van de patiënten een MR ≤ 2 na één jaar versus 80 % in de MITRA-FR-groep. Deze uitstekende resultaten van COAPT zijn opmerkelijk en zijn vermoedelijk het gevolg van een grote ervaring in MitraClip-implantatie en een blijvende optimalisatie van antihartfalentherapie. De gunstige klinische effecten werden ook gezien op secundaire eindpunten zoals de 6 minutenwandeltest en NYHA-classificatie. Na twaalf maanden was 70 % van de Mitra- Clip-patiënten in COAPT in NYHA-klasse 1-2 versus 50 % van de controlepatiënten. In MITRA-FR was ook 70 % van de MitraClip-patiënten in NYHA-klasse 1-2, maar ook 70 % in de controlegroep. Dit suggereert dat in MITRA-FR de medicamenteuze antihartfalentherapie strikter werd opgevolgd in de controlegroep dan in de interventiegroep. In COAPT werd er strikt op toegezien dat in de interventiegroep medicamenteuze therapie niet werd afgebouwd.

Besluit

De gunstige klinische effecten zoals vastgesteld in COAPT bevestigen de bevindingen uit multiple observationele interventiestudies met de MitraClip en zijn robuust onderbouwd door een strakke studieopzet met tevens aandacht voor secundaire eindpunten. In die zin hecht ik meer waarde aan de Amerikaanse dan aan de Franse studie. Echter, de negatieve bevindingen uit MITRA-FR vestigen wel onze aandacht op enkele belangrijke randvoorwaarden om tot goede klinische resultaten te komen bij een MitraClip-implantatie. Het is belangrijk dat gestreefd wordt naar een optimale reductie van het mitraliskleplek, niet alleen via optimale plaatsing van één of meerdere MitraClips maar ook via blijvende optimale antihartfalentherapie (inclusief diureticagebruik). Daarnaast includeren we best enkel patiënten met EF > 20 % en een belangrijke mitralisklepregurgitatie (ERO > 30 mm²). Ik vermoed dat binnen dit kader de Europese aanbevelingen voor MitraClip bij hartfalen opgewaardeerd zullen worden en ik hoop dat in België de opwaardering van de terugbetalingsmodaliteiten ook snel zal volgen.

Referenties

1. Nasser, R., Van Assche, L., Vorlat, A., Vermeulen, T., Van Craenenbroeck, E., Conraads, V. et al. Evolution of Functional Mitral Regurgitation and Prognosis in Medically Managed Heart Failure Patiënts With Reduced Ejection Fraction. JACC Heart Fail, 2017, 5, 652-659.
2. Rossi, A., Dini, F.L., Faggiano, P., Agricola, E., Cicoira, M., Frattini, S. et al. Independent prognostic value of functional mitral regurgitation in patiënts with heart failure. A quantitative analysis of 1256 patiënts with ischaemic and non-ischaemic dilated cardiomyopathy. Heart, 2011, 97, 1675-1680.
3. Vahanian, A., Alfieri, O., Andreotti, F., Antunes, M.J., Baron-Esquivias, G., Baumgartner, H. et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012). Eur Heart J, 2012, 33, 2451-2496.
4. Obadia, J.F., Messika-Zeitoun, D., Leurent, G., Iung, B., Bonnet, G., Piriou, N. et al. Percutaneous Repair or Medical Treatment for Secondary Mitral Regurgitation. N Engl J Med, 2018, doi: 10.1056/NEJMoa1805374. [Epub ahead of print].
5. Stone, G.W., Lindenfeld, J., Abraham, W.T., Kar, S., Lim, D.S., Mishell, J.M. et al. Transcatheter Mitral-Valve Repair in Patiënts with Heart Failure. N Engl J Med, 2018, doi: 10.1056/NEJMoa1806640. [Epub ahead of print].