Op vrijdag 4 mei 2018 is op het jaarlijkse congres van de BWGIC in Luik een sessie gehouden over percutane sluiting van een open foramen ovale (patent foramen ovale; PFO).

Na de inleidende presentatie van een klinische casus door dokter Jan Buysschaert (ASZ Aalst) heeft professor Jean-Louis Mas, neuroloog aan het Hôpital Sainte-Anne in Parijs, een state-of-the-artconferentie gegeven.

Een open foramen ovale is een overblijfsel van de foetale circulatie. Het betreft een frequente afwijking, die voorkomt bij ongeveer 25 % van de bevolking.

Op het einde van de 19de eeuw hebben twee pathologen beschreven dat een trombus die zich in de veneuze bloedsomloop vormt, via dat kanaal in de systemische circulatie kan komen en zo een arteriële embolie kan veroorzaken.

In een eerste studie van Ph. Lechat (NEJM, 1988) bedroeg de prevalentie van PFO bij transthoracale echografie 40 % bij patiënten jonger dan 55 jaar met een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA), 10 % in een controlegroep en 54 % bij patiënten met een cryptogeen CVA (= zonder aantoonbare oorzaak).

Vragen met betrekking tot het verband tussen een cryptogeen CVA en een PFO:

• Betreft het een toevallige ontdekking of is er toch een verband tussen beide?
• Wat is het risico op recidief van CVA?
• Wat is het mechanisme van een CVA bij patiënten met een PFO?
• Wat is de beste behandeling om een recidief van CVA te voorkomen?

40 % van de patiënten met een cryptogeen CVA vertoont een PFO, maar in de helft van de gevallen is het PFO niet gerelateerd aan het CVA en wordt het toevallig ontdekt. Daarom is het belangrijk om bij die patiënten een PFO dat een hoog risico op CVA inhoudt, op te sporen.

Als een transoesofageale echocardiografie tevens een aneurysma van het interatriale septum toont, stijgt de kans dat er een oorzakelijk verband bestaat tussen het PFO en het cryptogene CVA bij patiënten jonger dan 55 jaar zeer significant (Cabanes, Stroke, 1993).

De correlatie tussen cryptogeen CVA en PFO is ook hoger als een contrastechografie een belangrijke shunt toont.

Hoe jonger de patiënt en hoe minder vasculaire risicofactoren hij vertoont, des te sterker is de correlatie tussen een PFO en een cryptogeen CVA (ROPE-score) (Kent, Neurology, 2013).

Wat is het risico op recidief van CVA?

De PFO/ASA-studie van Mas (NJEM, 2001) heeft duidelijk aangetoond dat patiënten met een PFO en een aneurysma van het interatriale septum veel vaker een recidief ontwikkelen dan patiënten met een PFO zonder aneurysma, zelfs bij behandeling met acetylsalicylzuur.

Wat is het mechanisme van een CVA bij een PFO?

Het gaat vooral om een paradoxale embolie. Een ander mechanisme is vorming van een trombus in het aneurysma van het interatriale septum of in de tunnel van het PFO.

Om na te gaan wat de beste behandeling is, zou je dus een studie moeten uitvoeren die orale anticoagulantia, plaatjesaggregatieremmers en percutane sluiting van het PFO vergelijkt.

De CLOSE-studie (J-L Mas, NJEM, 2017) is een multicentrische, gerandomiseerde, open superioriteitsstudie die door het Franse ministerie voor Volksgezondheid werd gefinancierd.

De auteurs hebben onderzocht of percutane sluiting van een PFO gevolgd door een plaatjesaggregatieremmende behandeling of een antistollingstherapie beter is dan een behandeling met alleen plaatjesaggregatieremmers bij patiënten van 16 tot 60 jaar met een recent cryptogeen CVA dat toegeschreven is aan een PFO in samenhang met een aneurysma van het interatriale septum (> 10 mm) of een belangrijke induceerbare shunt (> 30 microbelletjes).

De studie is uitgevoerd bij 663 patiënten van 16 tot 60 jaar (gemiddelde leeftijd: 43 jaar) met een recent cryptogeen CVA dat toegeschreven werd aan een PFO in samenhang met een aneurysma van het interatriale septum of een belangrijke induceerbare shunt.

Groep 1: 524 patiënten bij wie percutane sluiting van het PFO en anticoagulantia niet gecontra-indiceerd waren. Die patiënten werden in een 1-1-1-verhouding gerandomiseerd naar een antistollingstherapie, plaatjesaggregatieremmers of percutane sluiting.

Groep 2: 129 patiënten bij wie een antistollingstherapie gecontra-indiceerd was (bv. traumatiserende sportactiviteiten). Die patiënten werden in een 1-1-verhouding gerandomiseerd naar percutane sluiting van het PFO of plaatjesaggregatieremmers.

Groep 3: 10 patiënten bij wie percutane sluiting van het PFO gecontra-indiceerd was (bv. allergie voor nikkel of een geneesmiddel). Drie patiënten werden gerandomiseerd naar plaatjesaggregatieremmers en 7 naar een antistollingstherapie.

Tijdens een follow-up van gemiddeld 5 jaar is geen enkel recidief opgetreden in de groep waarin het foramen ovale gesloten was, tegen 40 gevallen van recidief in de groep die enkel werd behandeld met plaatjesaggregatieremmers. Een absolute daling van het risico over een periode van 5 jaar met 5 %, dus. Door 20 patiënten te behandelen met een percutane sluiting, kun je 1 geval van CVA voorkomen over een periode van 5 jaar.

Bij alle patiënten die een recidief van CVA ontwikkeld hadden in de groep die behandeld werd met plaatjesaggregatieremmers, ging het opnieuw om een cryptogeen CVA. Bij de patiënten die een recidief van CVA ontwikkeld hadden tijdens behandeling met plaatjesaggregatieremmers, was het risico op recidief hoger bij de patiënten met een PFO + een aneurysma van het interatriale septum dan bij de patiënten met een PFO + een belangrijke shunt. De belangrijkste complicaties in de groep waarin het PFO percutaan gesloten was, waren ritmestoornissen (atriumfibrillatie of -flutter), maar zonder klinische gevolgen.

De frequentie van recidief-CVA was hoger bij de patiënten die behandeld werden met plaatjesaggregatieremmers dan bij de patiënten die behandeld werden met anticoagulantia, maar het verschil was niet statistisch significant.

Terzelfdertijd zijn nog twee andere studies daarover gepubliceerd.

De REDUCE-studie (L. Sondergaard, NEJM, 2017) is uitgevoerd bij 664 patiënten van gemiddeld 45 jaar met een cryptogeen CVA en een PFO. De patiënten werden in een 2-1-verhouding gerandomiseerd naar percutane sluiting van het PFO + plaatjesaggregatieremmers of plaatjesaggregatieremmers alleen. De follow-up bedroeg gemiddeld 3,2 jaar. Ook in die studie was de frequentie van recidief-CVA veel lager na sluiting van het PFO dan in de groep die enkel behandeld werd met plaatjesaggregatieremmers (p = 0,002) en opnieuw werd vaker atriumfibrillatie vastgesteld na percutane sluiting van het PFO.

De gunstige effecten van sluiting van het PFO werden in alle subgroepen van patiënten bevestigd.

De RESPECT Extended follow-up-studie (J. Saver, NJEM, 2017) is uitgevoerd bij 980 patiënten van 18-60 jaar (gemiddeld 46 jaar) met een cryptogeen CVA en een PFO. Ook in die studie werd percutane sluiting van een PFO vergeleken met een medische behandeling. De patiënten werden gedurende gemiddeld 5,9 jaar gevolgd. Opnieuw waren de resultaten significant beter na percutane sluiting en opnieuw hebben die patiënten iets vaker atriumfibrillatie ontwikkeld. Bij subgroepanalyse werd vastgesteld dat de patiënten met een PFO + een aneurysma van het interatriale septum en de patiënten met een PFO + een belangrijke shunt het meeste baat vonden bij percutane sluiting van het PFO.

Een meta-analyse (ingediend voor publicatie) van alle gerandomiseerde studies wijst op een daling van het risico op recidief van CVA met 60 % na percutane sluiting van het PFO in vergelijking met een behandeling met plaatjesaggregatieremmers. In geen enkele studie heeft zich een complicatie met klinische gevolgen op lange termijn voorgedaan.

Op welke vragen is nog geen duidelijk antwoord gegeven?

• Welke patiënten vinden het meeste baat bij sluiting van het PFO: patiënten met een PFO + aneurysma van het interatriale septum, patiënten met een PFO + een belangrijke shunt of alle patiënten met een PFO?
• Welke patiënten die van de studies uitgesloten waren (bv. patiënten ouder dan 60 jaar, patiënten met een mogelijke andere verklaring voor het CVA, patiënten met een klinisch TIA) zouden ook baat kunnen vinden bij sluiting van het PFO?
• Wat is het klinische belang van de atriumfibrillatie die soms optreedt na sluiting van het PFO?
• Wat is de optimale duur van behandeling met plaatjesaggregatieremmers na sluiting van een PFO?
• Wat is het belang van orale anticoagulantia in vergelijking met sluiting van het PFO?
• Wat zijn de verschillende oorzaken van CVA in samenhang met een PFO en een aneurysma van het interatriale septum (andere mechanismen dan paradoxale embolie)?