De ORBITA-trial¹ (Objective Randomised Blinded Investigation with optimal medical Therapy of Angioplasty in stable angina) werd in november 2017 gepresenteerd op het TCT in Denver. Redactionele artikels, met titels als 'Last nail in the coffin for PCI in stable angina?'² die daarop volgden, tonen aan dat deze studie een bron is van controverse. In het volgende artikel nemen we u mee op onderzoek van ORBITA en geven we onze eigen visie op de gevonden resultaten.

1 Inleiding

Uit gerandomiseerde gecontroleerde trials zoals COURAGE³ hebben we geleerd dat percutane coronaire interventies (PCI) uitgevoerd bij patiënten met stabiele angorklachten boven op optimale medicamenteuze therapie geen verschil opleverden voor de eindpunten mortaliteit en myocardinfarct. Zoals de ESC-richtlijnen stellen, is symptoomreductie de reden om in deze groep patiënten een PCI uit te voeren boven op optimale medicamenteuze therapie (aanbevelingsklasse 1A).⁴

Die richtlijnen zijn gebaseerd op meerdere gerandomiseerde studies, die allemaal gemeen hebben dat ze niet geblindeerd uitgevoerd werden. Het placebo-effect bij interventionele procedures valt echter niet te verwaarlozen.⁵ Patiënten en clinici 'weten' immers dat de coronaire stenose opgeheven is. Omgekeerd is er ook het nocebo-effect, waarbij de patiënt en clinici weten dat de coronair 'oorzakelijk voor de klachten' nog steeds vernauwd is. Die effecten spelen een belangrijke rol bij meer subjectieve parameters zoals angor, inspanningscapaciteit en levenskwaliteit. Ze worden door critici als de reden aangehaald waarom er in de FAME 2-trial meer nood was aan urgente revascularisatie in de optimaal medicamenteus behandelde groep in vergelijking met de PCI-groep. Die studie werd uitgevoerd bij patiënten met stabiele angina pectoris en bij wie de coronaire laesies via fractional flow reserve (FFR) positief waren.

Zoals meer dan vijftig jaar geleden met een prospectief gerandomiseerd onderzoek werd vastgesteld dat het effect van ligatie van de arteria mamaria interna op angorklachten geen enkele meerwaarde bood ten opzichte van een schijnprocedure, is er nu nood aan studies met schijnprocedures om het echte effect van PCI ten opzichte van het placebo-effect op klachtreductie te onderscheiden.^6-8

Het is in die setting dat ORBITA verschijnt als eerste dubbelblind gerandomiseerde studie met PCI versus placeboprocedure.

2 De studie

2.1 Opzet

De patiënten in de ORBITA-trial hebben stabiele angina of equivalente symptomen en angiografisch eentakslijden. Dat is gedefinieerd als een significant letsel (≥ 70 %) dat klinisch geschikt is voor PCI. De patiënten hebben verder geen belangrijk cardiaal lijden.

Na inclusie bestond de studie uit twee fasen, die elk zes weken duurde.

In de eerste fase werd de antiangineuze therapie intensief opgevoerd. Na die fase kreeg 80 % van de patiënten een bètablokker, 90 % een calciumantagonist, 65 % een langwerkend nitraat, 50 % nicorandil en 10 % ranolazine.

Daarna vond het baseline prerandomisatieonderzoek plaats. Dat bestond uit:

• bepaling van de ernst van de symptomatologie door middel van de Canadian Cardiovascular Society (CSS) Klasse en de Seattle Angina Questionnaire (SAQ);
• bepaling van de functionele capaciteit via cyclo-ergospirometrie;
• bepaling van de ernst van myocardiale ischemie via dobutamine-stressechocardiografie;
• bepaling van de levenskwaliteit via de EQ-5D-5L-vragenlijst.

Nadien werd bij alle patiënten een nieuwe coronaire angiografie uitgevoerd met FFR en instantaneous wave-free ratiometing (iFR). Daarna werden de patiënten 1 op 1 gerandomiseerd naar PCI of schijnprocedure. De beide procedures werden uitgevoerd onder sedatie. Telkens was er een auditieve afscherming van de patiënt via koptelefoon.

In de PCI-groep werden met DES alle angiografisch significante letsels van het doelbloedvat behandeld. Daarna werden de FFR en iFR opnieuw gemeten.

In de placebogroep werden de patiënten 15 minuten onder sedatie gehouden waarna de katheters werden verwijderd zonder dat een interventie had plaatsgevonden.

Na zes weken opvolging werden de onderzoeken uit het prerandomisatieonderzoek herhaald. Daarna werd de blindering gestaakt.

Als primair eindpunt werd gekeken naar het verschil in de toename van de inspanningsduur tussen de twee groepen. De studie was zo opgesteld dat een verschil van 30 seconden gedetecteerd zou worden.

2.2 Resultaten

Er is geen significante toename van de inspanningsduur na PCI in vergelijking met placebo. Het gemiddelde verschil tussen beide groepen bedraagt 16 seconden (p = 0,200).

Er is evenmin een significant verschil tussen beide groepen op het vlak van ernst van de symptomatologie, levenskwaliteit en inspanningscapaciteit (secundaire eindpunten).

PCI verbetert wel significant de ernst van myocardiale ischemie gemeten tijdens dobutaminestressechocardiografie.

3 Bemerkingen

3.1 Cherry picking?

Het is opvallend dat deze studie, die rekruteerde in 5 grote PCI-centra, in de 3,5 jaar die ze erover deed om voldoende patiënten te includeren, slechts 368 patiënten selecteerde met stabiele angorklachten en eentakslijden. Dat komt overeen met een 1 à 2 patiënten per maand per centrum.

Het zou interessanter geweest zijn, mochten de patiënten consecutief geselecteerd zijn. Dat zou een representatievere patiëntengroep gegeven hebben. De huidige groep lijkt een geselecteerde goede populatie te zijn met reeds een goede inspanningsduur (> 8 minuten voor randomisatie). Het is daardoor moeilijker om in die groep een significante stijging te bereiken.

Het is uiteraard een moeilijkere vraag of een statistisch significant verschil van 30 seconden ook een klinisch significant verschil is.

3.2 Geen placebo-effect?

Het is opmerkelijk dat in de placeboarm de inspanningsduur voor randomisatie in het 95 % betrouwbaarheidsinterval van de inspanningsduur na opvolging valt. Dat kan erop wijzen dat er in de placebogroep, voor het primaire eindpunt van deze studie, geen placebo-effect optreedt.

3.3 Meertakslijden

Gezien de opzet van de studie mogen de resultaten niet geëxtrapoleerd worden naar patiënten met stabiele ziekte en meertakslijden. Het is onduidelijk of revascularisatie een grotere impact op klachten heeft als er een groter gebied bedreigd wordt.

3.4 Korte follow-up

De follow-up van de studie bedraagt 'slechts' zes weken. We weten echter uit vroegere studies dat het effect van een PCI op klachten reeds bereikt is na 1 maand. Daardoor zouden deze zes weken, gezien het beoogde doel van de studie, uiteraard voldoende zijn.

Jammer genoeg werd de blindering al opgeheven zodat er geen verdere opvolging meer mogelijk is. Want zo zagen we dat in COURAGE over een follow-up van 36 maanden het initieel gunstige effect van PCI op klachten stelselmatig afnam.⁹ Het lijkt ons weinig waarschijnlijk dat in ORBITA het klachtenpatroon na langere opvolging plots wel significant zou verschillen.

3.5 Haalbaarheid van titratie?

De medicamenteuze titratie in de eerste fase van de studie was intensief. Er waren naast pols- en bloeddrukmonitoring thuis ook 1 tot 3 telefonische contacten met een cardioloog per week. Het is onwaarschijnlijk dat die opvolging in de klinische praktijk uitgevoerd kan worden. Het is onduidelijk wat de invloed van deze snelle medicamenteuze ophoging is op de efficiëntie van een PCI.

3.6 FFR?

Hoewel de gemiddelde FFR positief is (0,69), vertoont ongeveer 30 % van de laesies een FFR van > 0,8. Dat zijn letsels waarbij we momenteel weten dat PCI geen meerwaarde geeft. In de ESC-richtlijnen heeft PCI in die groep een aanbevelingsklasse IIIB.⁴

Die 30 % geeft dan ook een belangrijke pollutie van de data. Het is een gemiste kans dat in de studie geen FFR-cut-off van < 0,8 gehanteerd werd.

De FFR post-PCI is gemiddeld 0,90. Dat is eerder laag. De reden daarvoor is onduidelijk (onvolledige revascularisatie of diffuse atherosclerose?). Post-PCI FFR-waarden > 0,90 zijn geassocieerd met een 55 % relatieve risicoreductie voor redo-PCI en een 30 % relatieve risicoreductie voor majeure adverse cardiale events in vergelijking met post-PCI FFR-waarden ≤ 0,90.¹⁰

4 Conclusie

De ORBITA-trial is een goed uitgevoerde dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie die toont dat studies met schijnprocedures ten opzichte van PCI mogelijk zijn. Ze schept daarmee een precedent waardoor we in de toekomst meer en meer studies met schijnprocedures zullen krijgen. Daardoor zullen we een beter inzicht krijgen in stabiele coronaire ziekte zonder de bias die placebo met zich meebrengt.

Gezien de beperkte studiepopulatie leert deze studie ons voornamelijk wat we al wisten, namelijk dat er van de patiënten met stabiele angina pectoris een subset is waarbij PCI geen toegevoegde waarde heeft, vermoedelijk diegenen met een FFR > 0,80 (afwezigheid van aantoonbare ischemie). Volgens ons zal ORBITA in de dagelijkse praktijk dus geen veranderingen teweegbrengen.

Referenties

1. Al-Lamee, R., Thompson, D., Dehbi, H.-M., et al. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): A double-blind, randomised controlled trial. Lancet, 2017, 391 (10115), 31-40.
2. Brown, D.L., Redberg, R.F. Last nail in the coffin for PCI in stable angina? Lancet, 2018, 391 (10115), 3-4.
3. Boden, W.E., O'Rourke, R.A., Teo, K.K., et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med, 2007, 356, 1503-1516.
4. Montalescot, G., Sechtem, U., Achenbach, S., et al. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J, 2013, 34 (38), 2949-3003.
5. Kaptchuk, T.J., Goldman, P., Stone, D.A., Stason, W.B. Do medical devices have enhanced placebo effects? J Clin Epidemiol, 2000, 53, 786-792.
6. King, S.B. 3rd, Dickert, N.W., Miller, F.G. Learning from FAME: the need for sham controls in trials of stable coronary disease. JACC Cardiovasc Interv, 2014, 7 (3), 342-344.
7. De Bruyne, B., Pijls, N.H., Kalesan, B., et al. Fractional flow reserve-guided PCI versus medical therapy in stable coronary disease. N Engl J Med, 2012, 367, 991-1001.
8. Miller, F.G. The enduring legacy of sham-controlled trials of internal mammary artery ligation. Prog Cardiovasc Dis, 2012, 55 (3), 246-250.
9. Weintraub, W.S., Spertus, J.A., Kolm, P., et al. Effect of PCI on quality of life in patients with stable coronary disease. N Engl J Med, 2008, 359, 677-687.
10. Rimac, G., Fearon, W.F., De Bruyne, B., Ikeno, F., Matsuo, H., Piroth, Z., Costerousse, O., Bertrand, O.F. Clinical value of post-percutaneous coronary intervention fractional flow reserve value: A systematic review and meta-analysis. Am Heart J, 2017, 183, 1-9.