Inleiding

Erectiestoornissen en hart- en vaataandoeningen hebben veel risicofactoren gemeen en hun pathofysiologie wordt gemedieerd door een endotheeldisfunctie, waardoor er minder stikstofmonoxide (NO) beschikbaar is.^{1, 2} Bij veel mannen worden de erectiestoornissen veroorzaakt door een onderliggende vaatziekte. Mannen met erectiestoornissen lopen ook meer risico op latere ontwikkeling van cardiovasculaire complicaties.

Erectiestoornissen en hart- en vaataandoeningen

Hart- en vaataandoeningen en cardiovasculaire risicofactoren verhogen het risico op latere erectiestoornissen.^3-5 Omgekeerd kunnen erectiestoornissen een vroeg waarschuwingsteken zijn van latere cardiovasculaire accidenten.^{2, 6, 7}

Dat is aangetoond in een studie bij 9 457 mannen van 55 jaar of ouder in de 'Prostate Cancer Prevention Trial' die naar de placebogroep waren gerandomiseerd.⁶ Na een follow-up van vijf jaar werden de volgende resultaten waargenomen:

• 3 816 mannen (47 %) vertoonden erectiestoornissen bij inclusie in de studie.
• 2 420 van de 4 247 mannen die bij inclusie in de studie geen erectiestoornissen vertoonden, hebben erectiestoornissen gekregen tijdens de vijfjarige follow-up (incidente erectiestoornissen). In de groep met incidente erectiestoornissen bedroeg de gecorrigeerde hazard ratio (HR) van latere cardiovasculaire accidenten 1,25 (95 % BI: 1,02-1,53).
• Bij mannen met incidente of prevalente (al bestaande bij inclusie in de studie) erectiestoornissen bedroeg de gecorrigeerde HR 1,45 (95 % BI: 1,25-1,69).

Het niet-gecorrigeerde risico op latere cardiovasculaire accidenten was 0,024 per patiëntjaar bij mannen met erectiestoornissen bij inclusie in de studie en 0,015 bij mannen die geen erectiestoornissen vertoonden bij inclusie in de studie. Het risico in geval van erectiestoornissen was vergelijkbaar met het risico bij actief roken of familiale antecedenten van myocardinfarct.

Gezien die observaties zou je bij patiënten met erectiestoornissen zonder duidelijke oorzaak (bv. trauma van het bekken en/of penis) die geen symptomen van coronairlijden of een andere bloedvatziekte vertonen, moeten zoeken naar een cardiovasculaire aandoening en naar daarmee samenhangende risicofactoren voor je een behandeling voor erectiestoornissen start. Seksuele activiteit houdt immers een cardiaal risico in bij patiënten met een hartziekte.⁸ Zo is voorgesteld om mannen met erectiestoornissen te onderzoeken om het cardiovasculaire risico te ramen (laag, gemiddeld of hoog) (tabel 1 en algoritme 1).^9-11 Bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico is een cardiologische evaluatie wenselijk voor je een behandeling voor erectiestoornissen start. Bij mannen met een intermediair cardiovasculair risico zou je een inspanningsproef moeten aanvragen.¹⁰ Als de inspanningsproef positief is, is verdere cardiale evaluatie wenselijk voor je een behandeling voor erectiestoornissen voorschrijft.

Erectiestoornissen en geneesmiddelen die in de cardiovasculaire geneeskunde gebruikt worden

De bijsluiter van 8 van de 12 geneesmiddelen die het vaakst voorgeschreven worden, vermeldt erectiestoornissen als mogelijke bijwerking,^{12, 13} en naar schatting wordt 25 % van de gevallen van erectiestoornissen veroorzaakt door geneesmiddelen.

Het is moeilijk de invloed op de erectiele functie te evalueren van geneesmiddelen die in de cardiovasculaire geneeskunde gebruikt worden, en vooral dan antihypertensiva, en wel om de volgende redenen:

• In de meeste studies, zelfs gerandomiseerde studies, waren erectiestoornissen geen primair eindpunt.
• De diagnose van seksuele disfunctie wordt gewoonlijk gesteld op basis van een verklaring van de patiënt, bij gebrek aan gevalideerde vragenlijsten of meting van de stijfheid van de penis.
• De diagnose zou vertekend kunnen zijn door een psychische impact als gevolg van de 'slechte reputatie' van de behandeling.
• Het is moeilijk het effect van het onderzochte geneesmiddel te onderscheiden van dat van andere antihypertensiva of geneesmiddelen, de hypertensie zelf en de begeleidende comorbiditeit.
• Bij patiënten met een gecompromitteerde vascularisatie kunnen erectiestoornissen te wijten zijn aan de bloeddrukdaling zelf, ongeacht welk geneesmiddel gebruikt wordt om de bloeddruk te verlagen.
• De therapietrouw aan de bloeddrukverlagende behandeling is niet gecontroleerd.

Het effect van antihypertensiva op erectiestoornissen is geëvalueerd in de 'Treatment Of Mild Hypertension Study' (TOMHS).¹⁴ In die studie werden patiënten met een lichte hypertensie gerandomiseerd naar een placebo of een van de volgende vijf antihypertensiva: acebutolol, amlodipine, chloortalidon, enalapril of doxazosine. De incidentie van erectiestoornissen na twee jaar was hoger met chloortalidon (een thiazidediureticum) dan met de placebo (17,1 % versus 8,1 %); er was geen significant verschil tussen de andere geneesmiddelen en de placebo. In een eerder onderzoek waren soortgelijke vaststellingen gedaan: erectiestoornissen waren frequenter met een thiazidediureticum dan met propranolol.¹⁵

Geneesmiddelen die in de cardiovasculaire geneeskunde gebruikt worden en die de normale mannelijke seksuele functie kunnen verstoren, zijn:¹²

• spironolacton,
• geneesmiddelen die het sympathische zenuwstelsel blokkeren, zoals alfamethyldopa en clonidine,
• thiazidediuretica¹⁵ en
• bètablokkers.

Spironolacton, een krachtige mineralocorticoïdreceptorantagonist, heeft antiandrogene effecten die kunnen leiden tot een seksuele disfunctie. Spironolacton remt de binding van dihydrotestosteron aan de androgeenreceptoren doordat zijn moleculaire structuur gelijkt op die van geslachtshormonen, met als gevolg een sterkere klaring van testosteron.

De incidentie van erectiestoornissen als gevolg van thiazidediuretica varieert van 4 % tot 32 % naargelang van de studie. Erectiestoornissen zouden minder frequent zijn bij patiënten die tevens een caloriearm dieet volgen, maar worden gepotentieerd door concomitant gebruik van andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen. De onderliggende mechanismen zijn niet goed bekend. Mogelijk interfereren ze met de relaxatie van de gladde spieren en verminderen ze de respons op catecholamines.

Centraalwerkende antihypertensiva zoals alfamethyldopa en clonidine hebben ook een negatieve invloed op de erectiele functie. Alfamethyldopa werkt als een pseudoneurotransmitter en vermindert de adrenerge stroom, met erectiestoornissen en een verminderde libido als gevolg. De erectiestoornissen die waargenomen worden tijdens de eerste dagen na het starten van de behandeling, hangen af van de dosering en verdwijnen binnen twee weken na stopzetting van het geneesmiddel. De incidentie van erectiestoornissen tijdens behandeling met alfamethyldopa varieert volgens de studies van 21 % tot 80 %. Clonidine werkt als agonist van de presynaptische alfa-adrenerge receptoren en vermindert de adrenerge stroom. Clonidine zou echter minder invloed hebben op de erectiele functie: incidentie van de grootteorde van 12 % tot 15 %.

We denken vaak dat bètablokkers een belangrijke oorzaak van erectiestoornissen zijn, maar een systematische analyse van de gerandomiseerde, gecontroleerde studies wijst op een slechts licht verhoogd risico op seksuele disfunctie bij behandeling met bètablokkers (5 per 1 000 behandelde patiënten).¹⁶ Omgekeerd is vastgesteld dat alfa-adrenerge blokkers zoals doxazosine de seksuele functie en de libido verbeteren.¹⁷

Depressie, vermoeidheid en seksuele disfunctie zijn frequent aangehaalde bijwerkingen van bètablokkers, en dat is misschien een van de redenen waarom bètablokkers onvoldoende voorgeschreven worden in bepaalde goedgekeurde indicaties.¹⁸ Die correlaties berusten echter hoofdzakelijk op gevalsbeschrijvingen en gerandomiseerde studies met methodologische tekortkomingen.

De beste gegevens daaromtrent zijn afkomstig van een systematische review van 15 gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies, die op geen enkel verhoogd risico op depressie bij een behandeling met bètablokkers wees, en slechts op een licht toegenomen vermoeidheid en erectiestoornis. De review betrof meer dan 35 000 patiënten die gedurende minstens zes maanden gevolgd werden. De door de patiënten gerapporteerde symptomen en de stopzetting van de behandeling werden onderzocht. Die review komt tot de volgende conclusies:

• Een lichte, maar significante stijging van het risico op vermoeidheid (18 per 1 000 patiënten, 95 % BI 5-30). Dat stemt overeen met één extra geval van vermoeidheid per 57 patiënten die gedurende één jaar behandeld worden.
• Een lichte, maar significante stijging van het risico op erectiestoornissen (5 per 1 000 patiënten, 95 % BI 2-8). Dat stemt overeen met één extra geval van erectiestoornissen per 199 patiënten die gedurende één jaar behandeld worden.
• Er werd een significante stijging van het risico op depressieve symptomen vastgesteld.
• Er is een hypothese die stelt dat het gebruik van lipofiele bètablokkers zoals carvedilol en propranolol vaker effecten hebben op het centrale zenuwstelsel, zoals vermoeidheid en depressie, doordat ze makkelijker in de hersenen doordringen. De vetoplosbaarheid van bètablokkers blijkt volgens deze review echter geen invloed te hebben op het risico op bijwerkingen.
• In studies met bètablokkers van de eerste generatie (propranolol, timolol) was het risico op vermoeidheid hoger (relatief risico 1,78, 95 % BI: 1,08-2,93) dan met bètablokkers van een latere generatie. Er werd echter geen hoger risico op depressie of erectiestoornissen vastgesteld. Het aantal studies was evenwel laag en de betrouwbaarheidsintervallen waren breed.

Volgens een kleinere studie bij 96 patiënten die behandeld werden met atenolol, zijn erectiestoornissen waarschijnlijk toe te schrijven aan het feit dat de patiënten weten dat dat een mogelijke bijwerking is, en aan de daaruit voortvloeiende angst, en zijn ze niet zozeer een direct gevolg van inname van het geneesmiddel.¹⁹ Bij de patiënten die erectiestoornissen ontwikkeld hadden, waren sildenafil en de placebo even doeltreffend.

Hoewel bètablokkers het risico op vermoeidheid en seksuele disfunctie licht verhogen, is het risico veel lager dan wat vroeger gedacht werd. Als er een formele cardiologische indicatie voor bètablokkers is, mag bezorgdheid over het eventuele optreden van die bijwerkingen daar geen invloed op hebben. Volgens een heel recent literatuuroverzicht zou nebivolol dankzij zijn vaatverwijdende eigenschappen, die gemedieerd worden door de afgifte van NO door het endotheel, een neutraal tot zelfs licht gunstig effect hebben op erectiestoornissen.²⁰

Tabel 2 vat de invloed op de erectiele functie samen van geneesmiddelen die in de cardiovasculaire geneeskunde gebruikt worden.²¹

Nitraten en erectiestoornissen

Type 5-fosfodiësteraseremmers (PDE5-remmers) zijn gecontra-indiceerd bij patiënten die intermitterend of regelmatig nitraten innemen.^{22, 23} De doeltreffendheid van PDE5-remmers is immers te danken aan een door NO gemedieerde vasodilatatie (via cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP)) bij het in gang zetten en handhaven van een erectie. De penis wordt weer slap als cGMP wordt afgebroken door type 5-fosfodiësterase, en dat enzym wordt door die geneesmiddelen geblokkeerd. Nitraten werken ook via een cGMP-afhankelijk mechanisme en kunnen dus de effecten van PDE5-remmers potentiëren.

Mannen die PDE5-remmers én nitraten gebruiken, dreigen een ernstige hypotensie en syncope te ontwikkelen. De schadelijke effecten van die interactie zijn aangetoond in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij patiënten met stabiel coronairlijden die werden behandeld met isosorbidemononitraat gedurende vijf tot zeven dagen voor een dosis sildenafil, en in een studie waarin nitroglycerine sublinguaal één uur voor inname van sildenafil toegediend werd.²⁴ Concomitante toediening van sildenafil en een nitraat doet de bloeddruk significant meer dalen (maximale/gemiddelde daling met 52/29 mmHg met isosorbidemononitraat, en met 36/21 mmHg met nitroglycerine sublinguaal) dan toediening van alleen een nitraat (maximale/gemiddelde daling met respectievelijk 25/15 en de 26/12 mmHg).

Als een man na inname van een PDE5-remmer pijn in de borstkas krijgt, zou hij de volgende 24 uur (of langer bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie) na inname van sildenafil of vardenafil en gedurende 48 uur na inname van tadalafil geen nitraten mogen krijgen.^{22, 23, 25} Die aanbeveling geldt voor alle vormen van nitroglycerine en isosorbidedinitraat en molsidomine, maar ook (en in een ander register) amylnitriet (dat als recreatieve drug gebruikt wordt en verkocht wordt onder de naam 'poppers').

Statines en erectiestoornissen

Volgens sommige studies en modellen zouden statines erectiestoornissen kunnen verbeteren.^26-28 In een gerandomiseerde studie van zes maanden bij 173 mannen met erectiestoornissen resulteerde een behandeling met simvastatine in een statistisch niet-significante verbetering van de erectiestoornissen (1,28 versus 0,07 punten, p = 0,27). Die stijging was ook klinisch niet relevant (de onderzoekers hadden op voorhand gesteld dat een verschil van drie punten klinisch significant is).²⁹ Volgens twee gerandomiseerde studies bij mannen met erectiestoornissen die aanvankelijk niet reageerden op sildenafil, zou atorvastatine de respons op sildenafil kunnen verbeteren.^{30, 31}

Verder onderzoek is nodig om na te gaan of een behandeling met een statine een klinisch relevant effect kan hebben op erectiestoornissen.

Referenties

1. Sullivan, M.E., Keoghane, S.R., Miller, M.A. Vascular risk factors and erectile dysfunction. BJU Int, 2001, 87, 838.
2. Chiurlia E, D'Amico R, Ratti C, et al. Subclinical coronary artery atherosclerosis in patients with erectile dysfunction. J Am Coll Cardiol, 2005, 46, 1503.
3. Fung, M.M., Bettencourt, R., Barrett-Connor, E. Heart disease risk factors predict erectile dysfunction 25 years later: the Rancho Bernardo Study. J Am Coll Cardiol, 2004, 43, 1405.
4. Baumhäkel, M.,Böhm, M. Erectile dysfunction correlates with left ventricular function and precedes cardiovascular events in cardiovascular high-risk patients. Int J Clin Pract, 2007, 61, 361.
5. Min, J.K., Williams, K.A., Okwuosa, T.M. et al. Prediction of coronary heart disease by erectile dysfunction in men referred for nuclear stress testing. Arch Intern Med, 2006, 166, 201.
6. Thompson, I.M., Tangen, C.M., Goodman, P.J. et al. Erectile dysfunction and subsequent cardiovascular disease. JAMA, 2005, 294, 2996.
7. Vlachopoulos, C.V., Terentes-Printzios, D.G., Ioakeimidis, N.K., Aznaouridis, K.A., Stefanidis, C.I. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2013, 6, 99.
8. Shamloul, R., Ghanem, H. Erectile dysfunction, Lancet, 2013, 381, 153.
9. Wespes, E., Eardley, I., Giuliano, F. et al. European Association of Urology Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile dysfunction and premature ejaculation. 2013. www.uroweb.org/gls/pdf/14_Male Sexual Dysfunction_LR.pdf.
10. Nehra, A., Jackson, G., Miner, M. et al. The Princeton III Consensus recommendations for the management of erectile dysfunction and cardiovascular disease. Mayo Clin Proc, 2012, 87, 766.
11. Miner, M., Nehra, A., Jackson, G. et al. All men with vasculogenic erectile dysfunction require a cardiovascular workup. Am J Med, 2014, 127, 174.
12. Wein, A.J., Van Arsdalen, K.N. Drug-induced male sexual dysfunction. Urol Clin North Am, 1988, 15, 23.
13. Slag, M.F., Morley, J.E., Elson, M.K. et al. Impotence in medical clinic outpatients. JAMA, 1983, 249, 1736.
14. Grimm, R.H. Jr., Grandits, G.A., Prineas, R.J. et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Hypertension, 1997, 29, 8.
15. Comparison of propranolol and hydrochlorothiazide for the initial treatment of hypertension. II. Results of long-term therapy. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. JAMA, 1982, 248, 2004.
16. Ko, D.T., Hebert, P.R., Coffey, C.S. et al. Beta-blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction. JAMA, 2002, 288, 351.
17. Kirby, R.S., O'Leary, M.P., Carson, C. Efficacy of extended- release doxazosin and doxazosin standard in patients with concomitant benign prostatic hyperplasia and sexual dysfunction. BJU Int, 2005, 95, 103.
18. Gheorghiade M, Eichhorn EJ. Practical aspects of using beta-adrenergic blockade in systolic heart failure. Am J Med, 2001, 110, Suppl 7A, 68S.
19. Silvestri, A., Galetta, P., Cerquetani, E. et al. Report of erectile dysfunction after therapy with beta-blockers is related to patient knowledge of side effects and is reversed by placebo. Eur Heart J, 2003, 24, 1928.
20. Sharp, R.P., Gales, B.J. Nebivolol versus other beta blockers in patients with hypertension and erectile dysfunction. Ther Adv Urol, 2017, 9, 59.
21. Opsomer, R., Andrianne, R., Reynaert, C., Roumeguère, T., T'Sjoen, G. Les troubles de l'érection à 50 ans et au-delà. Guide belge du Praticien, 2013, Bruxelles (éditions ViVio).
22. Kostis, J.B., Jackson, G., Rosen, R. et al. Sexual dysfunction and cardiac risk (the Second Princeton Consensus Conference). Am J Cardiol, 2005, 96, 313.
23. Kloner, R.A. Cardiovascular effects of the 3 phosphodiesterase-5 inhibitors approved for the treatment of erectile dysfunction. Circulation, 2004, 110, 3149.
24. Webb, D.J., Muirhcad, G.J., Wulff, M., Sutton, J.A., Levi, R., Dinsmore, W.W. Sildenafil citrate potentiates the hypotensive effect of nitric oxyde donor drugs in male patients with stable angina. J Am Coll Cardiol, 2000, 36, 25.
25. Kloner, R.A., Hutter, A.M., Emmick, J.T. et al. Time course of the interaction between tadalafil and nitrates. J Am Coll Cardiol, 2003, 42, 1855.
26. Gokce, M.I., Gülpınar, Ö., Öztürk, E. et al. Effect of atorvastatin on erectile functions in comparison with regular tadalafil use. A prospective single-blind study. Int Urol Nephrol, 2012, 44, 683.
27. La Vignera, S., Condorelli, R.A., Vicari, E., Calogero, A.E. Statins and erectile dysfunction: a critical summary of current evidence. J Androl, 2012, 33, 552.
28. Park, K., Cho, S.Y., Kim, S.W. Erectile response to type 5 phosphodiesterase inhibitor could be preserved with the addition of simvastatin to conventional insulin treatment in rat model of diabetes. Int J Androl, 2011, 34, e468.
29. Trivedi, D., Kirby, M., Wellsted, D.M. et al. Can simvastatin improve erectile function and health-related quality of life in men aged ≥40 years with erectile dysfunction? Results of the Erectile Dysfunction and Statins Trial [ISRCTN66772971]. BJU Int, 2013, 111, 324.
30. El-Sisi, A.A., Hegazy, S.K., Salem, K.A., AbdElkawy, K.S. Atorvastatin improves erectile dysfunction in patients initially irresponsive to Sildenafil by the activation of endothelial nitric oxide synthase. Int J Impot Res, 2013, 25, 143.
31. Dadkhah, F., Safarinejad, M.R., Asgari, M.A. et al. Atorvastatin improves the response to sildenafil in hypercholesterolemic men with erectile dysfunction not initially responsive to sildenafil. Int J Impot Res, 2010, 22, 51.