Verschillende internationale richtlijnen waaronder die van de Europese Vereniging van Cardiologie¹ adviseren voor de secundaire preventie van patiënten met coronairlijden (na myocardinfarct, coronaire heelkunde of stentimplantatie) enerzijds een aanpassing van de levensstijl en anderzijds het opstarten van cardioprotectieve farmaca als langetermijnbehandeling. Deze farmaca omvatten aspirine, bètablokkers, ACE-inhibitoren of angiotensinereceptorblokkers en statines, tenzij er contra-indicaties zijn. Recente epidemiologische studies, zoals EUROASPIRE IV, geven aan dat deze medicaties actueel frequent voorgeschreven worden aan patiënten met coronairlijden.² De realisatie van een therapeutisch effect hangt er echter niet alleen vanaf of de medicatie voorgeschreven wordt, maar ook of de patiënt op lange termijn deze medicatie blijft innemen, m.a.w. of de patiënt adherent (of compliant) is aan zijn of haar medicatie. Deze therapiecompliance is echter op zijn minst als suboptimaal te beschouwen als we kijken naar 'real world'-gegevens. Ze neemt duidelijk af met de tijd na het acute coronaire event³ en een recente metaanalyse toonde aan dat slechts 60 % van meer dan 2 miljoen geëvalueerde patiënten een goede compliance had voor cardiovasculaire medicatie (gedefinieerd als een adherentie ≥ 80 %).⁴ Een recente studie van Hamood et al.⁵ gaf bv. aan dat bij 4 655 patiënten na acuut myocardinfarct, de medicatie-adherentie na 1 jaar slechts 55 % was voor statines en 47 % voor bètablokkers. Slechts 18 % van alle patiënten was adherent aan de 4 protectieve cardiovasculaire medicaties (aspirine, bètablokkers, ACE-inhibitor/ ARB⁴ en statines) en 79 % was adherent aan minstens 1 van deze 4. Heel recent rapporteerden Colantonio et al.⁶ in een studie bij 57 898 patiënten van 66 jaar of ouder dat 2 jaar na een doorgemaakt myocardinfarct slechts 42 % nog regelmatig een intensieve statinetherapie volgde. Ongeveer 9 % was overgeschakeld op een lagere dosis statine, 17 % nam de medicatie slechts zeer onregelmatig in en 19 % was volledig gestopt met de behandeling. Een gebrek aan medicatiecompliance wordt dan ook beschouwd als een majeur public health-probleem aangezien het mee verantwoordelijk is voor het verslechteren van de medische conditie, voor een slechtere prognose, voor hogere kosten voor de gezondheidszorg en zelfs voor oversterfte.⁷

Determinanten van therapiecompliance bij patiënten met coronairlijden

Therapiecompliance is duidelijk multifactorieel bepaald. Vooreerst spelen een aantal demografische karakteristieken duidelijk een rol. Zo is de compliance na een acuut coronair syndroom minder goed bij jongere patiënten, voor wat betreft bepaalde medicaties, zoals bètablokkers, wegens bijwerkingen zoals vermoeidheid en erectiele disfunctie.^{5, 8} Therapiecompliance is ook duidelijk minder goed in geval van sociale deprivatie, armoede, een lagere opleiding of een moeilijke toegang tot de gezondheidszorg. Ten tweede spelen klinische karakteristieken een belangrijke rol. Zo is de compliance enerzijds beter bij patiënten die een revascularisatieprocedure hebben ondergaan, mogelijk doordat deze patiënten frequentere medische follow-upcontacten hebben en ook meer gemotiveerd zijn om hun levensstijl aan te passen.^{5, 6, 9} Anderzijds is de therapiecompliance duidelijk lager bij patiënten met comorbiditeiten (zoals diabetes en COPD) zodat paradoxaal genoeg, deze hoogrisicopatiënten die het meeste baat hebben van een aangehouden behandeling, de grootste problemen hebben om regelmatig hun medicatie in te nemen. Het groot aantal medicaties en de daaraan gerelateerde complexiteit van inname en medische kosten, spelen hierbij waarschijnlijk een belangrijke rol.^{5, 10} Ten slotte spelen ook de media een niet te verwaarlozen rol. Zo toonde een recente Deense studie aan dat slechte publiciteit in nationale media over mogelijke bijwerkingen van statines, niet alleen resulteerde in een significante forse stijging van het vroegtijdig stoppen van deze medicatie maar ook in een significante stijging van het aantal myocardinfarcten en cardiovasculaire sterfte bij de patiënten die stopten met inname van statines.¹¹

Mogelijke interventies om medicatiecompliance te verbeteren

Gezien de complexiteit van medicatie compliance, is het niet gemakkelijk om interventies op te zetten om deze compliance te verbeteren. In een recente review door Santo et al.¹² werden met strikte criteria, 16 gerandomiseerde klinische studies (10 706 patiënten) bekeken die het effect van verschillende interventies op therapiecompliance bij coronaire patiënten hebben geëvalueerd. Globaal bleek dat het implementeren van een interventie resulteerde in een significante stijging van adherentie van 60 % naar 70 % van de patiënten. De bestudeerde interventies waren echter zeer divers en vaak ook complex, bestaande uit twee of meer componenten. Sommige studies focusten enkel op medicatieadherentie, andere op zowel medicatie als levensstijlverbeteringen. De complexere interventies werden uitgevoerd door o.a. apothekers, verpleegkundigen, onderzoekers en andere gezondheidswerkers. Sommige studies hadden echter geen nood aan extra personeel om de interventie uit te voeren. Deze eenvoudigere interventies bestonden o.a. uit het versturen van tekstberichten, het introduceren van een polypil of het implementeren van copayment om de medicatiekost voor de patiënt te verlagen. Een belangrijke bevinding van de studie van Santo was daarbij dat deze eenvoudigere interventies soortgelijke resultaten gaven, wat betreft medicatiecompliantie, als de meer complexe interventies. Dit opent perspectieven om dit type interventies uit te testen in verschillende settings en op een grotere schaal. Tot slot moet wel vermeld worden dat het effect op klinische outcome (coronaire incidenten, sterfte) en de kosteffectiviteit van dergelijke interventies nog niet bekend is.

De polypil

Het concept van de polypil met een vaste associatie van farmaca werd geïntroduceerd door Wald en Law in 2003.¹³ In hun originele propositie stelden zij voor dat een polypil met 6 farmaca (aspirine, statine, bèta-blokker, ACE-inhibitor, diureticum en foliumzuur) cardiovasculaire ziekten met 80 % zou kunnen verminderen wanneer alle individuen boven de 55 jaar en alle patiënten met cardiovasculaire ziekten deze pil zouden innemen. 'Nested' case-controlestudies hebben nadien aangetoond dat combinatiefarmacotherapie de mortaliteit bij patiënten met antecedenten van cardiovasculair lijden kan reduceren met 75 %.¹⁴ In primaire preventie is het bewijs voor polyfarmacie echter veel minder uitgesproken en er is zeker nood aan bijkomende studies i.v.m. risicostratificatie a.d.h.v. bv. klinische scores of beeldvorming om hoogrisicopatiënten te identificeren voor verdere studies met een polypil.^{15, 16}

Bewezen effecten van de polypil

Het gebruik van de polypil is duidelijk geassocieerd aan een verbetering van medicatieadherentie op korte (12 weken) en langere termijn (1 jaar en langer). Een meta-analyse van vier studies in patiënten met cardiovasculair lijden of hoog risico op cardiovasculair lijden toonde een 44 % hogere adherentie bij polypilgebruikers in vergelijking met usual care¹⁷ en dit vooral bij patiënten met beperkte therapiecompliance of patiënten met nood aan een langetermijnbehandeling.¹⁶ Deze betere adherentie is ook geassocieerd aan een betere controle van de risicofactoren. Zo toonde de SPACE-meta-analyse aan dat gebruik van de polypil geassocieerd is aan een 2,5 mmHg lagere systolische bloeddruk en een 3,5 mg/dl lagere LDL-waarde in vergelijking met een conventionele behandeling.¹⁸ Het effect van de polypil op cardiovasculaire events in secundaire of primaire preventie is echter nog niet bewezen. Studies zoals de TIPS-3, SECURE en PolyIran-trial zullen hierover in de toekomst hopelijk meer duidelijkheid brengen.¹⁷

Beperkingen van de polypil

De grootste hinderpaal voor het gebruik van de polypil in de dagelijkse praktijk voor clinici is de beperking om dosissen aan te passen naar targetstreefwaarden voor lipiden en bloeddruk. Ook het ontbreken van een hooggedoseerde statine in de momenteel beschikbare polypilpreparaten is een beperking voor het opstarten vroeg na een acuut coronair syndroom. Een andere beperking is de mogelijkheid dat het optreden van een bijwerking op een van de componenten kan leiden tot volledige stop zetting van de polypil bij een individuele patiënt. Ten slotte is het ook mogelijk dat het introduceren van de polypil kan leiden tot slechtere compliance en niet-adherentie voor levensstijladvies. Dit laatste werd echter nog niet bevestigd in klinische trials. Zo toonde de UMPIRE-trial aan dat zowel in de polypilgroep als de usual care groep vergelijkbare verbeteringen optraden in levensstijlveranderingen.^{17, 19}

Referenties

1. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease 2013. Eur Heart J, 2013, 34, 2949-3003.
2. Kotseva, K., Wood, D., De Bacquer, D. et al. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries. Eur J Prev Cardiol, 2016, 23, 636-648.
3. Nieulaat, R., Schwalm, J.D., Khatib, R. et al. Why are we failing to implement effective therapies in cardiovascular disease? Eur Heart J, 2013, 34, 1262-1269.
4. Chowdhury, R., Khan, H., Heydon, E. et al. Adherence to cardiovascular therapy: a meta-analysis of prevalence and clinical consequences. Eur Heart J, 2013, 34, 2940-2948.
5. Hamood, H., Hamood, R., Green, M. et al. Determinants of adherence to evidence-based therapy after acute myocardial infarction. Eur J Prev Cardiol, 2016, 23, 975-985.
6. Colantonio, L., Huang, L., Monda, K. Adherence to high-intensity statins following a myocardial infarction hospitalization among medicare beneficiaries. JAMA Cardiol, Published online April 19,2017. doi:10.1001/jamacardio.2017.0911.
7. Osterberg, L., Blaschke, T. Adherence to medication. N Engl J Med, 2005, 353, 487-497.
8. Ho, P.M., Bryson, C.L., Rumsfeld, J.S. Medication adherence: its importance in cardiovascular outcomes. Circulation, 2009, 119, 3028-3035.
9. Maoi, V., Marino, M., Robeson, M. et al. Beta-blocker initiation and adherence after hospitalization for acute myocardial infarction. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2011, 18, 438-445.
10. Kumbhani, D.J., Fonarow, G.C., Cannon, C.P. et al. Predictors of adherence to performance measures in patients with acute myocardial infarction. Am J Med, 2013, 126, 74 e1-74 e9.
11. Fallgaard Nielsen, S., Grønne Nordestgaard, B. Negative statin-related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study”, Eur Heart J, 2015, doi:10.1093/eurheartj/ ehv641.
12. Santo, K., Kirkendall, S., Laba, T.L. et al. Interventions to improve medication adherence in coronary disease patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Eur J Prev Cardiol, 2016, 23, 1065-1076.
13. Wald, N.J., Law, M.R. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80 %. Brit Med J, 2003, 28, 326 (74704), 1419.
14. Hippisley-Cox, J., Coupland, C. Effect of combinations of drugs on all-cause mortality in patients with ischaemic heart disease: nested case-control analysis. Brit Med J, 2005, 330 (7499), 1059-1063.
15. Bittencourt, M.S., Blaha, M.J., Blankstein, R. et al. Polypill therapy, subclinical atherosclerosis and cardiovascular events - implications for the use of preventive pharmacotherapy. J Am Coll Cardiol, 2014, 63 (5), 434-443.
16. Roy, A., Naik, N., Reddy, K. Strengths and limitations of using the polypill in cardiovascular prevention. Curr Cardiol Rep, 2017, 19, 45.
17. Huffman, M.D. The polypill: from promise to programatism. PLoS Med, 2015, 12 (8), e1001862.
18. Webster, R., Patel, A., Selak, V. et al. Effectiveness of fixed dose combintations medication (“polypills”) compared with usual care in patients with cardiovascular disease or at high risk: a prospective, individual patient data meta-analysis of 3140 patients in six countries. Int J Cardiol, 2016, 205, 147-156.
19. Thom, S., Poulter, N., Field, J. et al. Effects of a fixeddose combination strategy on adherence and risk factors in patients with or at high risk of CVD: the UMPIRE randomized clinical trial. JAMA, 2013, 310 (9), 918-929.