Hartinsufficiëntie (HI) is een progressieve aandoening die wereldwijd ongeveer 26 miljoen mensen treft.^1-3 HI komt vooral voor bij oudere mensen, en ruim 80 % van de mensen die voor HI wordt opgenomen, is ouder dan 65 jaar. In bijna de helft van de gevallen is de linkerventrikelejectiefractie behouden (HFpEF).⁴

Volgens de laatste aanbevelingen van de European Society of Cardiology,³ moet aan 4 voorwaarden worden voldaan om te kunnen spreken over een HI met behouden functie:

• de klinische symptomen of tekens wijzen op hartinsufficiëntie;
• een linkerventrikelejectiefractie van > 50 %;
• een verhoogde concentratie van natriuretische peptiden (BNP > 35 pg/ml, of NT-proBNP > 125 pg/ml);
• een gestoorde diastolische functie die tot uiting komt bij een doppler-echografie en/of een structurele afwijking van het type linkerventrikelhypertrofie of dilatatie van het linkeratrium.

In tegenstelling tot een HI met verminderde systolische functie (HRrEF) zijn er op dit moment geen bewezen therapieën bij HI met behouden functie. De tests met verschillende verbindingen voor hartinsufficiëntie met verminderde systolische functie leverden immers geen resultaten op (tabel 1). Maar een van de grote beperkingen van deze klinische studies is de grote heterogeniteit bij de inclusiecriteria (ejectiefractie variërend van 35 tot > 50 %). Omdat de verschillende verbindingen geen gunstig effect opleveren, is de aanpak van deze aandoening gericht op de symptomen van de patiënt (die voornamelijk het gevolg zijn van de hypertrofie) en een goede aanpak van de comorbiditeiten. De European Society of Cardiology³ vaardigt de volgende aanbevelingen uit:

• strikte controle van de hypertensie;
• controle van de hartfrequentie, vooral bij atriumfibrillatie;
• secundaire preventie van infarcten;
• strikte controle van de comorbiditeiten;
• gebruik van diuretica om de vocht- en natriumretentie tegen te gaan.

HI met behouden functie blijft dus een syndroom waarvoor er op dit ogenblik geen bewezen behandelingen bestaan.^{3, 4} In CHARM-Preserved, een prospectieve, gerandomiseerde klinische studie, is aangetoond dat de mortaliteit en de morbiditeit hoog zijn: in de groep die medicamenteus werd behandeld bedroeg de cardiovasculaire mortaliteit 11,2 % na een gemiddelde follow-up van 3 jaar, en de cardiovasculaire morbi-mortaliteit (overlijden, ziekenhuisopname voor hartinsufficiëntie, myocardinfarct, cerebrovasculair accident, revascularisatie) bedroeg 30,4 %.⁵ Deze cijfers tonen aan dat de huidige behandelingen beperkt zijn, en rechtvaardigen verder onderzoek naar de verschillen tussen de pathofysiologie van dit syndroom en die van HI met een gestoorde linkerventrikelfunctie.

Symptomatische HI is slechts het bovenlaagje van de epidemie die nu opduikt. Door de veroudering van de bevolking en de evolutie van risicofactoren zoals hypertensie, diabetes en obesitas zijn er almaar meer patiënten die een zeer hoog risico lopen om HI te krijgen. Het model van de ACC/AHA (figuur 1) benadrukt dat het belangrijk is om deze asymptomatische risicopatiënten zonder (stadium A) of met (stadium B) bewijzen van cardiale remodellering vroeg op te sporen, zodat er makkelijker preventief kan worden opgetreden en de progressie naar een symptomatische HI (stadium C) kan vermeden worden⁶ (figuur 1).

Er bestaat inderdaad een continuüm in de expressie van structurele en functionele cardiale veranderingen die zich met de leeftijd manifesteren: verdikking van de wanden van de linkerventrikel (LV) en de linkerventrikelmassa, wijzigingen in het model van de diastolische vulling en het hartritme.^7-9 De endotheeldisfunctie en de stijfheid van de arteriën nemen ook toe met de leeftijd, en leiden tot een algemene verhoging van de arteriële belasting op de LV.⁷ We merken ook een toename van de omvang van het linkeratrium, wat een echte barometer is voor de diastolische druk in het LV.^7-9

Al deze leeftijdsgebonden veranderingen in de cardiovasculaire structuur en functie kunnen jarenlang onopgemerkt blijven, maar als er zich een acute stress manifesteert, zoals een myocardischemie of atriumfibrillatie, kunnen deze subklinische disfuncties een HI veroorzaken.⁷ De verschillende klinische risicofactoren voor HI, waaronder hypertensie, obesitas, diabetes en nierfalen, kunnen leiden tot gelijksoortige stoornissen.^10-12 Deze comorbiditeiten lijken het proces dat optreedt als gevolg van de veroudering te versnellen of te versterken.⁷ Al die comorbiditeiten gaan gepaard met een proinflammatoire toestand, met een toename van de gehaltes aan interleukine-6 (IL-6), TNF-α, ST-2 en pentraxine 3. Er vindt een activering plaats van het coronaire microvasculaire endotheel, met aanmaak van vrije radicalen (ROS), een activering van adhesines (VCAM en E-selectine), een disfunctie van het NO-signaal, het GMPc en van de activiteit van het proteïnekinase G-eiwit (endotheliaal-cardiomyocyt) en ten slotte een infiltratie door de inflammatoire cellen met aanmaak van profibrotische cytokinen. De hypertrofie van de cardiomyocyten en de interstitiële fibrose die er het gevolg van zijn, veroorzaken een onvolledige ontspanning en een verhoogde stijfheid van de cardiomyocyten (figuur 2).^{13, 14}

Op het vlak van de pathologische anatomie¹⁵ heeft een recente studie andere structurele wijzigingen aangetoond bij HFpEF-patiënten in vergelijking met een populatie van dezelfde leeftijd: meer cardiale hypertrofie, meer epicardiale coronaire hartziekten, afname van de kleine coronaire bloedvaten als gevolg van een disfunctie van het microvasculaire endotheel en meer myocardfibrose. Er zijn ook tekens van systemische ontsteking en ontsteking van het myocard aangetoond bij deze populatie.¹² Ontsteking van het microvasculaire endotheel zou de uitlokkende factor kunnen zijn van de vastgestelde afname van de kleine bloedvaatjes, de myocardfibrose en andere verstoringen die tot een HI met behouden functie leiden.

Het is evenwel moeilijk geweest om de factoren te definiëren die verantwoordelijk zijn voor de overgang van stadium B naar stadium C van de HI bij oudere personen. De mechanismen die mogelijk verantwoordelijk zijn voor de overgang naar de manifeste HI zijn: geleidelijke achteruitgang van de systolische functie van het LV en verlies van de synchronie, verandering van de contractiele functie van het linkeratrium, ontstaan van een pulmonale arteriële hypertensie en een verhoging van de pulmonale vaatweerstand en de comorbiditeiten (nierinsufficiëntie, obesitas en anemie) als gevolg van de retentie van water (figuur 3).¹⁶

Het is bijgevolg noodzakelijk om een echocardiografisch onderzoek uit te voeren om de structuur en functie van het linker- en rechterventrikel na te gaan.

Naast een bewaarde ejectiefractie van het LV toont de echocardiografie meestal een remodellering van het LV, een verhoogde vullingsdruk in het LV en verschillende afwijkingen van de diastolische functie.^{17, 18} Onlangs hebben bepaalde studies ook een longitudinale systolische disfunctie van het LV aangetoond. ^19-21 Aangezien de subendocardiale myocyten het gevoeligst zijn voor de effecten van de ischemie of de hemodynamische stress, lijken de afwijkingen in de longitudinale deformatie vooraf te gaan aan de afwijkingen in de circumferentiële deformatie.¹⁹ De progressieve veroudering en de gewone risicofactoren zijn genoemd als oorzaken voor deficiënties in de twee richtingen.^{20, 21} De dyssynchrone ventriculaire contractie verergert de disfunctie van het myocard en gaat gepaard met een slechte evolutie bij patiënten met een systolische disfunctie van het LV. Er is aangetoond dat het asynchronisme van het LV predictieve informatie oplevert bij hoogrisicopatiënten na een myocardinfarct.²² Contractie en ontspanning van de dyssynchrone ventrikels zijn ook vastgesteld bij personen met risicofactoren voor HF zoals veroudering, hypertensie, diabetes en hypertrofie van de linkerventrikel met een behouden LVEF. Uit verschillende echocardiografische studies is gebleken dat personen met een HI met behouden functie een hoge prevalentie (bijna 60 %) vertonen van systolisch en/of diastolisch asynchronisme.²³

Het RV is ook betrokken bij HI met behouden functie en moet niet worden verwaarloosd. In recente artikels wordt gewag gemaakt van een aantasting van de functie van het RV bij bijna 30 % van de patiënten met HI met behouden functie. De chronische verhoging van de vullingsdruk van het LV leidt tot een remodellering van het linkeratrium met disfunctie, tot pulmonale arteriële hypertensie en uiteindelijk tot een remodellering en een disfunctie van het rechterventrikel. Het is daarom belangrijk dat we rekening houden met de aantasting van de functie van het RV: deze afwijkingen leiden vaak tot ernstiger klinische en echografische aantastingen en een slechte prognose.^{24, 25}

Het beeldvormingsonderzoek kan worden afgerond met een MRI-scan. Er wordt steeds vaker een beroep gedaan op kernspinresonantie om de structuur en functie van het LV te onderzoeken, om de structuur van het myocard beter in beeld te kunnen brengen. De algemene interstitiële fibrose kan worden gekwantificeerd met een sequentie van de T1-mapping (MOLLI). Dit nieuwe type beeldvorming stelt ons in staat om de aanwezigheid van myocardfibrose vast te stellen. In een recente studie is bij HI met behouden functie (en niet bij HI met verminderde functie) een correlatie vastgesteld tussen de toename van de diffuse myocardfibrose en de verslechtering van de diastolische functie. Dat toont aan dat fibrose zeker een rol speelt in de pathogenese van HI met behouden functie.^{26, 27}

Maar omdat het hartdebiet in rust behouden blijft, zijn deze afwijkingen op zich niet voldoende om de ernst van de waterretentie door de nier, de episodes met acuut longoedeem en de progressie van de ziekte te verklaren. Het staat vast dat de vocht- en natriumretentie door de nier op significante wijze bijdraagt aan de morbiditeit van dit syndroom. Bovendien creëert de activering van het renineangiotensine- aldosteronsysteem een vicieuze cirkel, bevordert het de hypertrofie en de myocardfibrose, en verergert het de afwijkingen van de diastolische functie. In dit syndroom worden verschillende hormonale compensatiemechanismen geactiveerd, met name de afscheiding van ANP en BNP door de cardiale holtes, maar ze lijken onvoldoende om de excretie van natrium te normaliseren (Wat is de rol van de downregulatie van de receptoren? Van het endotheline en het aldosteron?).

De pathofysiologie van HI met behoud van de functie blijft complex en wordt nog onvoldoende begrepen. Er moeten daarom studies worden uitgevoerd om het cardiale fenotype beter te definiëren en in te delen, waardoor de mogelijke doelwitten voor experimentele behandelingen kunnen worden verbeterd.

Ons onderzoek heeft als doel bepaalde mechanismen te definiëren die aan de basis liggen van de progressie en de complicaties van hartinsufficiëntie (HI) met behoud van de linkerventrikelejectiefractie en de prognostische factoren te bepalen, gebruikmakend van nieuwe echocardiografische technieken en MRIscans. In onze studie nemen we gezonde personen tussen 25 en 75 jaar op als controlegroep, asymptomatische patiënten met één of meerdere risicofactoren voor atherosclerose zonder (stadium A) of met bewijs van cardiale remodellering (stadium B) en symptomatische patiënten (stadium C) met HI met behouden functie. Al deze patiënten zullen met echocardiografie en MRI worden gekarakteriseerd en in de loop van de tijd worden gevolgd.

Doelstelling 1: De verschillen evalueren in de cardiale structuur, de functie en de fibrosemarkers in alle fasen van HI, om onze pathofysiologische kennis van de progressie van HI te verdiepen.

Doelstelling 2: De mechanismen bepalen waarmee de risicofactoren voor HI, zoals hypertensie, diabetes, obesitas en nierinsufficiëntie interageren met de leeftijd en het risico op HI verhogen, en de rol evalueren van uitlokkende factoren zoals myocardischemie en atriumfibrillatie bij HFpEF.

Doelstelling 3: De prognostische factoren bepalen bij HFpEF-patiënten, door deze patiënten in de loop van de tijd te volgen. Bijgevolg zullen we proberen een correlatie vast te stellen tussen de referentiegegevens (echocardiografie, MRI of biomarkers) en de cardiovasculaire events. We zullen proberen vast te stellen of deze metingen naast de klinische kenmerken extra inlichtingen leveren.

Referenties

1. McMurray, J.J., Petrie, M.C., Murdoch, D.R., Davie, A.P. Clinical epidemiology of heart failure: public and private health burden. Eur Heart J, 1998, 19, Suppl P, 9.
2. Heart Disease and Stroke Statistics—2017 Update. A Report From the American Heart Association. Circulation, 2017, 135, 00-00.
3. Voors, A. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2016, 37, 2129-2200.
4. Redfield, M.M., Jacobsen, S.J., Burnett, J.C. Jr., Mahoney, D.W., Bailey, K.R., Rodeheffer, R.J. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA, 2003, 289, 194-202.
5. Yusuf, S., Pfeffer, M.A., Swedberg, K. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet, 2003, 362, 777-781.
6. Jessup, M., Abraham, W.T., Casey, D.E., Feldman, A.M. et al. 2009 focused update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults. Circulation, 2009, 119, 1977-2016.
7. Lakatta, E.G. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease. Part I: aging arteries: a “set up” for vascular disease. Circulation, 2003, 28, 107, 139-146.
8. Lakatta, E.G., Levy, D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease. Part II: the aging heart in health: links to heart disease. Circulation, 2003,107, 346-354.
9. Solomon, S.D., Janardhanan, R., Verma, A. et al; Valsartan In Diastolic Dysfunction (VALIDD) Investigators. Effect of angiotensin receptor blockade and antihypertensive drugs on diastolic function in patients with hypertension and diastolic dysfunction: a randomised trial. Lancet, 2007, 369, 2079-2087.
10. Powell, B.D., Redfield, M.M., Bybee, K.A., Freeman, W.K., Rihal, C.S. Association of obesity with left ventricular remodeling and diastolic dysfunction in patients without coronary artery disease. Am J Cardiol, 2006, 98, 116-120.
11. Devereux, R.B., Roman, M.J., Paranicas, M., O'Grady, M.J. et al. Impact of diabetes on cardiac structure and function: the strong heart study. Circulation, 2000, 101, 2271-2276.
12. Hayashi, S.Y., Rohani, M., Lindholm, B., Brodin, L.A., Lind, B. et al. Left ventricular function in patients with chronic kidney disease evaluated by colour tissue Doppler velocity imaging. Nephrol Dial Transplant, 2006, 21, 125-132.
13. Paulus, W.J., Tschöpe, C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol, 2013, 62, 263-271.
14. Burke, M.A., Katz, D.H., Beussink, L., Selvaraj, S., Gupta, D.K., Fox, J., et al. Prognostic importance of pathophysiologic markers in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Circ Heart Fail, 2014, 7, 288-299.
15. Mohammed, S.F., Hussain, S.,. Mirzoyev, S.A.; Edwards, W.D., Maleszewski, J.J., Redfield, M.M. Coronary Microvascular Rarefaction and Myocardial Fibrosis in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation, 2015, 131, 550-559.
16. Butler, J., Fonarow, G.C., Zile, M.R., Lam, C.S., Roessig, L., Schelbert, E.B. et al. Developing therapies for heart failure with preserved ejection fraction: current state and future directions. JACC Heart Fail, 2014, 2 (2), 97-112.
17. Lam, C.S., Roger, V.L., Rodeheffer, R.J., Bursi, F., Borlaug, B.A., Ommen, S.R., Kass, D.A., Redfield, M.M. Cardiac structure and ventricular-vascular function in persons with heart failure and preserved ejection fraction from Olmsted County, Minnesota. Circulation, 2007, 115, 1982-1990.
18. Sohn, D.W., Chai, I.H., Lee, D.J., Kim, H.C., Kim, H.S. et al. Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evaluation of left ventricular diastolic function. J Am Coll Cardiol, 1997, 30, 474-480.
19. Sengupta, P.P., Tajik, A.J., Chandrasekaran, K., Khandheria, B.K. Twist mechanics of the left ventricle: principles and application. JACC Cardiovasc Imaging, 2008, 1, 366-376.
20. Kang, S.J., Lim, H.S., Choi, B.J., Choi, S.Y., Hwang, G.S., Yoon, M.H., Tahk, S.J., Shin, J.H. Longitudinal strain and torsion assessed by two-dimensional speckle tracking correlate with the serum level of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1, a marker of myocardial fibrosis, in patients with hypertension. J Am Soc Echocardiogr, 2008, 21, 907-911.
21. Ng, A.C., Delgado, V., Bertini, M., van der Meer, R.W., Rijzewijk, L.J. et al. Findings from left ventricular strain and strain rate imaging in asymptomatic patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol, 2009, 104, 1398-1401.
22. Shin, S.H., Hung, C.L., Uno, H. et al. Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT) Investigators. Mechanical dyssynchrony after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction, heart failure, or both. Circulation, 2010, 121, 1096-1103.
23. Yu, C.M., Zhang, Q., Yip, G.W.K., Lee, P.W., Kum, L.C.C., Lam, Y.Y., Fung, J.W.H. Diastolic and systolic asynchrony in patients with diastolic heart failure: a common but ignored condition. J Am Coll Cardiol, 2007, 49, 97-105.
24. Mohammed, S.F., Hussain, I., Abou Ezzeddine, O.F., Takahama, H., Kwon, S.H., Forfia, P. et al. Right Ventricular Function in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Community Based Study. Circulation, 2014, 130 (25), 2310-2320.
25. Guazzi, M., Dixon, D., Labate, V., Beussink-Nelson, L., Bandera, F., Cuttica, M.J. et al. Right Ventricular Contractile Function and its Coupling to Pulmonary Circulation in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Stratification of Clinical Phenotypes and Outcomes. JACC: Cardiovascular Imaging. April 2017. In press.
26. Su, M.Y., Lin, L.Y., Tseng, Y.H., Chang, C.C., Wu, C.K., Lin, J.L., Tseng, W.Y. CMR-verified diffuse myocardial fibrosis is associated with diastolic dysfunction in HFpEF. JACC Cardiovasc Imaging. 2014, 7 (10), 991-997.
27. Duca, F., Kammerlander, A.A., Zotter-Tufaro, C., Aschauer, S., Schwaiger, M.L., Marzluf, B.A. et al. Interstitial Fibrosis, Functional Status, and Outcomes in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Insights From a Prospective Cardiac Magnetic Resonance Imaging Study. Circ Cardiovasc Imaging, 2016, 9 (12), pii: e005277.
28. Redfield, M.M., Chen, H.H., Borlaug, B.A., Semigran, M.J., Lee, K.L., Lewis, G. et al. Effect of phosphodiesterase-5 inhibition on exercise capacity and clinical status in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial, RELAX Trial. JAMA, 2013, 309 (12), 1268-1277.
29. Pitt, B., Pfeffer, M.A., Assmann, S.F., Boineau, R., Anand, I.S., Claggett, B. et al. TOPCAT Investigators- Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med, 2014, 370 (15), 1383-1392.
30. Edelmann, F., Wachter, R., Schmidt, A.G., Kraigher-Krainer, E., Colantonio, C., Kamke, W. et al. Aldo-DHF InvestigatorsEffect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the Aldo-DHF randomized controlled trial. JAMA, 2013, 309 (8), 781-791.
31. Massie, B.M., Carson, P.E., McMurray, J.J., Komajda, M., McKelvie, R., Zile, M.R., Anderson, S., Donovan, M., Iverson, E., Staiger, C., Ptaszynska, A.; I-PRESERVE Investigators.Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med, 2008, 359 (23), 2456-2467.
32. Ahmed, A., Rich, M.W., Fleg, J.L., Zile, M.R., Young, J.B., Kitzman, D.W., et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalis investigation group trial. Circulation, 2006, 114 (5), 397-403.
33. Cleland, J.G., Tendera, M., Adamus, J., Freemantle, N., Polonski, L., Taylor, J. PEP-CHF Investigators. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J, 2006, 27 (19), 2338-2345.
34. Flather, M.D., Shibata, M.C., Coats, A.J., Van Veldhuisen, D.J., Parkhomenko, A., Borbola, J., Cohen-Solal, A. et al. SENIORS Investigators.Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J, 2005, 26 (3), 215-225.