Tijdens het '36th Annual Congress of the Belgian Society of Cardiology' werd er op het satellietsymposium van Boehringer Ingelheim dieper ingegaan op nieuwe be handelingsinzichten voor cardiovasculaire protectie.

Bescherming van patiënten met voorkamerfibrillatie tegen een beroerte: inzichten vanuit de praktijk

Dr. G.H. Mairesse - Cliniques du Sud- Luxembourg, Arlon - Clinique Sainte- Thérèse, Bastogne

In vergelijking met warfarine reduceren NOACs (nieuwe orale anticoagulantia) significant het risico op beroerte en systemische embolie, terwijl het effect op ischemische beroerte sterk afhankelijk is van de gebruikte NOAC en de dosis.^1-5 De internationale ESC-richtlijnen plaatsen bijgevolg de NOACs als eerstelijnsbehandeling (graad IA) ter preventie van een beroerte bij patiënten met voorkamerfibrillatie. Real-worldgegevens over het gebruik van dabigatran (> 700 000 patiënten) bevestigen het efficiëntie- en veiligheidsprofiel, zoals geconstateerd in de verschillende klinische studies. Verschillende analyses tonen een duidelijk gedaald risico van dabigatran op ischemische beroertes, intracraniale bloedingen en overlijdens aan ten opzichte van warfarine. Deze resultaten werden ook geconstateerd bij de real-worldgegevens van de NOACs rivaroxaban en apixaban.^{6, 7} In een meta-analyse van observationele, vergelijkende studies van NOACs versus vitamine K-antagonisten, werd er een significant lager risico op ischemische beroertes (14 %), majeure bloedingen (25 %), intracraniale bloedingen (55 %) en mortaliteit (27 %) waargenomen bij gebruik van NOACs. Retrospectieve analyses gebaseerd op gegevens van verschillende databanken toonden aan dat dabigatran een significant lager risico op majeure extracraniale bloedingen, majeure gastro-intestinale bloedingen en intracraniale bloedingen vertoonde t.o.v. rivaroxaban. Tevens constateerde men dat patiënten geïnitieerd met dabigatran of apixaban ook een lager risico op bloedingen en overlijden hadden ten opzichte van patiënten geïnitieerd met warfarine of rivaroxaban.^{9, 10}

Acute situaties in patiënten behandeld met anticoagulantia: wat zijn de opties?

Prof. dr. P. Verhamme - UZ Leuven

NOACs hebben duidelijke klinische voordelen t.o.v. warfarine aangetoond in klinische studies en in de dagelijkse praktijk, maar spoedgevallen, zoals een dringende chirurgische ingreep of bloedingen, kunnen altijd optreden.¹⁰ Jaarlijks treden er niet alleen 1-5 % majeure bloedingen en 0,5-1,2 % intracraniale bloedingen op bij patiënten met voorkamerfibrillatie onder anticoagulantia, maar deze bloedingen zijn tevens een onafhankelijke voorspeller van cardiovasculaire gebeurtenissen (drie- tot vijfvoudige toename in trombotische gebeurtenissen en dood). Belangrijk hierbij is dat bloedingen die optreden met NOACs minder kritische bloedingen zijn en een verschillend bloedingspatroon vertonen, nl. minder intracraniale bloedingen en eerder mucosale bloedingen, in vergelijking met vitamine K-antagonisten.

De potentiële dreiging op bloedingen versterkt echter het belang om optimaal voorbereid te zijn bij patiënten die anticoagulantia nemen. Een revolutie hierbij betreft de recente beschikbaarheid van een antidotum (idarucizumab) voor de NOAC dabigatran. Toediening van 5 g idarucizumab vertoonde een onmiddellijke en volledige inhibitie van het anticoagulerend effect van dabigatran binnen de 4 uren na toediening.^11-13 Momenteel lopen er ook klinische studies met andexanet alfa, een antidotum voor de factor Xa-inhibitoren. Een preliminaire analyse van de ANNEXA-4-studie toonde al aan dat andexanet alfa, het anticoagulerende effect van apixaban en rivaroxaban inhibeerde.^{14, 15} In tegenstelling tot idarucizumab is er echter wel een continue infusie van andexanet alfa nodig om het anticoagulerend effect te inhiberen. Prof. dr. Verhamme concludeerde dat een duidelijk protocol en het vooraf informeren van de patiënt inzake de te nemen beslissingen in geval van een noodgeval, zeer belangrijk zijn. Tevens is het duidelijk dat antidota een positieve impact hebben en voor gemoedsrust zorgen, zowel bij patiënten als bij artsen.

Cardiovascular outcome-studies in type 2-diabetes

Prof. dr. C. Mathieu - UZ Leuven

Type 2-diabetes is een complexe aandoening, gekarakteriseerd door een falende bètacel boven op een metabool syndroom. Aangezien diabetes het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen verdubbelt, is een multifactoriële behandeling, bestaande uit aanpassingen van de levensstijl in combinatie met bloeddruken lipidemanagement essentieel.¹⁶ Grootschalige studies hebben aangetoond dat een intensieve glykemische behandeling het risico op microvasculaire complicaties kan verminderen, maar de impact op macrovasculaire complicaties was zeer beperkt.¹⁷ Een meta-analyse van 12 klinische studies met glucoseverlagende middelen boven op een eerstelijnsbehandeling met metformine, toonde aan dat insuline en de klasse van de sulfonylurea het risico op hypoglykemie en gewichtstoename verhogen, terwijl de nieuwere geneesmiddelen, zoals DPP4i, SGLT2i en GLP1RA een neutraal effect hebben (SGLT2i en GLP1RA hebben zelfs een gewichtsverlagend effect).¹⁸ Aangezien men een duidelijk verband tussen hypoglykemische episoden en het optreden van aritmieën heeft kunnen aantonen, versterkt dit alleen maar het belang van het gebruik van geneesmiddelen die geen inherent risico op hypoglykemie hebben.¹⁹ Grootschalige cardiovasculaire outcomestudies met de klasse van de DPP4i toonden cardiovasculaire veiligheid aan, waarbij een verhoogd risico op hospitalisatie voor hartfalen werd aangetoond in de SAVOR-TIMI 53-studie (saxagliptine) en een trend tot risico werd gezien in de EXAMINEstudie (alogliptine), terwijl neutraliteit waargenomen werd in de TECOS-studie (sitagliptine).^20-22

Een recent gecommercialiseerd glucoseverlagend middel, empagliflozine, een selectieve SGLT2-inhibitor die de reabsorptie van glucose ter hoogte van de nieren inhibeert waardoor er glucosurie optreedt, werd in een grootschalige klinische studie bestudeerd in type 2-diabetespatiënten met bewezen cardiovasculaire aandoeningen. Deze studie, EMPA-REG OUTCOME, bevestigde de veiligheid en efficiëntie (daling van glykemie, bloeddruk en lichaamsgewicht) van empagliflozine, maar kon tevens, als allereerste diabetesgeneemiddel ooit, een risicoreductie van 14 % voor het harde 3P-MACE-eindpunt aantonen, en dit boven op een standaardbehandeling. Tevens kon er een relatiefrisicoreductie van 38 % en 35 % voor respectievelijk cardiovasculair overlijden en hospitalisatie voor hartfalen aangetoond worden, effecten die al na enkele weken zichtbaar waren (figuur 1). Verder werden er ook renale eindpunten bestudeerd in de EMPA-REG OUTCOME-studie: de groep die empagliflozine toegediend kreeg, vertoonde een risicoreductie van 39 % voor optreden of verergeren van nefropathie ten opzichte van placebo en tevens bleef de eGFR stabiel in tegenstelling tot de progressief dalende eGFR in de placebogroep.^{23, 24}

Ook een andere cardiovasculaire outcomestudie, LEADER, uitgevoerd met de GLP-1-analoog liraglutide, toonde in een populatie van type 2-diabetespatiënten met bewezen cardiovasculaire aandoeningen, eveneens een relatiefrisicoreductie voor cardiovasculair overlijden van 22 % ten opzicht van placebo aan, terwijl er geen effect waargenomen werd op hospitalisatie voor hartfalen.²⁵

Prof. Mathieu concludeerde dat type 2-diabetes een multifactoriële aandoening is die het risico op cardiovasculaire aandoeningen sterk verhoogt waarbij het verlagen van de glykemie essentieel is voor het voorkomen van microvasculaire complicaties, maar dat het een zeer beperkte impact heeft op het verlagen van macrovasculaire complicaties. De nieuwste antidiabetesgeneesmiddelen hebben alle een zeer laag risico voor hypoglykemie en zijn cardiovasculair veilig, maar zowel empagliflozine als liraglutide hebben recent aangetoond dat ze de cardiovasculaire mortaliteit kunnen verlagen boven op hun glucoseverlagende effect.

Referenties

1. Ruff, C. T. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2014, 383, 955-962.
2. Granger, C. B. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 981-992.
3. Connolly, S. J. et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med, 2010, 363, 1875-1876.
4. Giugliano, R. P. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369, 2093-2104.
5. Patel, M. R. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 883-891.
6. Graham, D. J. et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation. Circulation, 2015, 131, 157-164.
7. Connolly, S. J. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361, 1139-1151.
8. Carmo, J., Moscoso Costa, F., Ferreira, J. & Mendes, M. Dabigatran in real-world atrial fibrillation. Metaanalysis of observational comparison studies with vitamin K antagonists. Thromb Haemost, 2016, 116, 754-763.
9. Larsen, T. B., Skjoth, F., Nielsen, P. B., Kjaeldgaard, J. N. & Lip, G. Y. Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. BMJ, 2016, 353, i3189, doi:10.1136/bmj.i3189.
10. Graham, D. J. et al. Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated With Dabigatran or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation. JAMA Intern Med, 2016, 176, 1662-1671.
11. Glund, S. et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. Lancet, 2015, 386, 680-690.
12. Pollack, C. V., Jr. et al. Design and rationale for REVERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost, 2015, 114, 198-205.
13. Pollack, C. V., Jr. et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med, 2015, 373, 511-520.
14. Connolly, S. J. et al. Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med, 2016, 375, 1131-1141.
15. Siegal, D. M. et al. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Engl J Med, 2015, 373, 2413-2424.
16. Emerging Risk Factors, C. et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet, 2010, 375, 2215-2222.
17. Control, G. et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia, 2009, 52, 2288-2298.
18. Mearns, E. S. et al. Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. PLoS One, 2015, 10, e0125879.
19. Chow, E. et al. Risk of cardiac arrhythmias during hypoglycemia in patients with type 2 diabetes and cardiovascular risk. Diabetes, 2014, 63, 1738-1747.
20. Green, J. B. et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015, 373, 232-242.
21. White, W. B. et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2013, 369, 1327-1335.
22. Scirica, B. M. et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2013, 369, 1317-1326.
23. Wanner, C. et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2016, 375, 323-334.
24. Zinman, B. et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015, 373, 2117-2128.
25. Marso, S. P. et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2016, 375, 311-322.