1 Indications for referral to genetics in cardiology - Indicaties voor doorverwijzing naar genetica vanuit de cardiologie

Professor Dhavendra Kumar - University Hospital of Wales, VK

Professor Kumar was onze buitenlandse gast voor deze sessie. Hij is werkzaam aan de universiteit van Zuid-Wales in Cardiff als klinisch geneticus en professor in de genetica, met een specifieke interesse en expertise in de cardiale genetica.

Hij is (co)auteur van meerdere toonaangevende publicaties en boekhoofdstukken in dit domein en organiseert iedere 2 jaar een toonaangevende meeting rond cardiogenetica in Cardiff.

Professor Kumar gaf ons een praktisch overzicht van de indicaties in de klinische cardiologische praktijk om patiënten door te verwijzen voor verder genetisch advies en eventueel aansluitende moleculaire genetische testing.

Het spectrum aan erfelijke cardiale aandoeningen (inherited cardiac conditions of ICC) is het afgelopen decennium sterk uitgebreid en kan momenteel onderverdeeld worden in de volgende categorieën:

• Ontwikkelingsstoornissen: linkerventrikeloutflowtractafwijkingen, atrioventriculaire klepafwijkingen, septumdefecten, afwijkingen van de grote vaten
• Structurele afwijkingen van het myocard: hypertrofe CMP, restrictieve CMP, gedilateerde CMP, linker ventrikel non-compactie, aritmogene ventrikel CMP
• Geleidingsstoornissen Aritmieën: LQT, Brugada, CPVT
• Primaire myopathieën: gedilateerde CMP, dystrophinegerelateerde pathologie
• Metabole stapelingsziekten
• Andere zeldzame malformaties

Voor elk van deze categorieën bestaan verschillende soorten genetische defecten en moeten dus ook verschillende overervingsvormen worden onderscheiden, waaronder aneuploïdie, genomisch onevenwicht (microdeleties), mendeliaanse aandoeningen (AD, AR, XLR), mitochondriale aandoeningen (DCMfenotypes), CNV's (ontwikkelingsstoornissen) en complexe SNP-associaties (GWAS voor o.a. coronairlijden en hypertensie).

Het onderscheid tussen en de diagnose van deze verschillende categorieën is niet altijd eenvoudig te maken, maar het is de belangrijkste opdracht van de centra voor klinische cardiogenetica en dus een reden om patiënten te verwijzen. Om dit uit te werken zal de afdeling klinische cardiogenetica diepgaande fenotypering bij de proband uitvoeren evenals gedetailleerde uitwerking en interpretatie van de familiale anamnese en risico-inschatting in de proband. Zo geïndiceerd en zo gewenst en goedgekeurd door de patiënt zal genetische counseling en eventuele testing van de proband en familieleden volgen. Uiteraard moeten correcte afspraken gemaakt worden, ook over de communicatie van het resultaat. Aangezien het vaak om complexe aandoeningen gaat, zal men vanuit de klinische cardiogenetica meestal contact opnemen met de respectievelijk betrokken klinische afdelingen die deel uitmaken van een multidisciplinair team. Dit team omvat meestal een klinisch geneticus, een genetic counselor, en een cardioloog. In het Verenigd Koninkrijk werden meerdere gespecialiseerde associaties en werkgroepen in de cardiogenetica opgericht die helpen bij het opstellen van richtlijnen en doelstellingen voor de zorg rond patiënten en families met ICC.

Professor Kumar presenteerde verschillende, zowel algemene als ziektespecifieke, flowcharts voor de verwijzing en uitwerking van patiënten en families met ICC. Hij benadrukte hierbij het belang van genetic counselors.

Hij bracht ook kort het onderwerp van plotse onverklaarde dood (SUDS) aan, waarin de genetica een toenemende belangrijke rol te vervullen heeft, zowel in counseling van de familie, als in de zogenaamde moleculaire autopsie.

Samenvattend haalde hij de volgende indicaties aan voor verwijzing van patiënten naar de cardiogenetische kliniek:

• Index case met bevestigd ICC < 40 y
• Vermoeden van ICC met belaste familiale anamnese, met of zonder familiale mutatie
• ICC in geval van SUDS
• (Symptomatische) eerstegraadsverwanten van een persoon die behoort tot de eerder vermelde categorieën
• Vraag naar ICC-mutatiescreening
• Toelichting bij bevindingen uitgevoerd in zogenaamde 'direct to consumer labs' (commerciële labs - cf. 23&me)
• Verwijzing van familielid van een patiënt met bewezen mutatie
• Tweede advies

2 Wat doe je met het resultaat van een genetisch onderzoek?

Prof. Antoine Bondue - CUB Erasme - Brussel

Het resultaat van een genetisch onderzoek is geen gewoon laboratoriumresultaat. Je moet de betekenis ervan duiden voor de patiënt en diens naasten. Dat gebeurt tijdens 'genetische counseling'. Genetische counseling is een proces waarbij een patiënt met een mogelijk hereditaire aandoening informatie krijgt over de ziekte (de aard, de pathofysiologische mechanismen en de bekende risicofactoren en factoren die beschermen tegen de ziekte). Vooral de gevolgen van de diagnose voor de patiënt en zijn naasten komen ter sprake: de wijze waarop het risico doorgegeven wordt, en eventuele middelen om dat risico op te sporen en te controleren. Per definitie start deze activiteit met de patiënt die op spreekuur uitgenodigd wordt, en breidt ze zich daarna uit tot de familieleden. Genetica werkt via een familiale dimensie, zowel om een diagnose te stellen als om de impact van dat resultaat te meten.

Het is immers niet gemakkelijk om een overtuigend resultaat te verkrijgen. Het menselijke genoom omvat ongeveer 3 000 000 000 basenparen (informatie-eenheden) en 20 000 genen. In de coderende regio's hebben we allemaal 30-60 000 varianten, waarvan er 200 mogelijk pathogeen zijn. Die sterke variabiliteit onder mensen verklaart de onderlinge verschillen, maar verklaart ook waarom het voor een geneticus zo moeilijk is om een significant signaal te herkennen binnen een sterke variabiliteit. Een van de grote uitdagingen in de klinische genetica is een signaal herkennen in de achtergrondruis.

In die context onderscheiden we gemakkelijk twee soorten genetische determinanten, op grond van hun frequentie:

• 'zeldzame' genetische varianten (prevalentie < 1/10 000 in een controlepopulatie), waarvan de frequentie duidelijk hoger is in een populatie van zieke patiënten en die segregeren in meerdere families met de desbetreffende ziekte. We spreken dan van mutaties. Die mutaties houden op zichzelf een significant risico (odds ratio) in op een gegeven ziekte. We zitten dan in het spectrum van 'monogene' ziekten. Het risico op die ziekten wordt overgedragen van generatie op generatie.
• frequente varianten, die in het uiterste geval deel uitmaken van de elementen die ten grondslag liggen aan de verschillen tussen de mensen. Sommige kunnen wel een pathogene rol spelen, maar het relatieve risico (odds ratio) op de ziekte van één enkele variant op zichzelf is doorgaans klein. Als iemand echter meerdere varianten vertoont, is er een significant risico op de ziekte in kwestie. In dat geval spelen 'exogene' factoren, waaronder de omgeving en de levenswijze, vaak een even belangrijke rol als de genetische factoren. We spreken dan van multifactoriële aandoeningen. De erfelijkheid is dan 'complex', niet-mendeliaans. Het risico wordt in dat geval niet duidelijk overgedragen van generatie op generatie, maar er is dan veeleer een 'familiale geschiedenis van … ', die duidelijk minder sterk is dan bij de zeldzame ziekten.

In werkelijkheid ligt er een heel spectrum tussen die twee uitersten, wat de situatie bijzonder complex maakt. Bovendien kunnen andere moleculaire mechanismen (o.a. epigenetische mechanismen) invloed uitoefenen op de expressie van de geïdentificeerde varianten. In de genetica worden dan ook internationale richtlijnen opgesteld, die de varianten klasseren volgens de mate van 'pathogeniciteit'. De grens tussen 'normaal' en 'pathologisch' is voor genetici vaag. Als je meer genen onderzoekt, stijgt het diagnostische rendement van een genetisch onderzoek vaak wat (minder 'negatieve' uitkomsten), maar je gaat dan ook veel varianten vinden waarvan de pathogene betekenis nog niet bewezen is (varianten van onbekende betekenis, VUS). Bovendien verhoogt dat de kosten en die kunnen sterk oplopen naargelang van de hoeveelheid informatie die je wil verkrijgen. Het is dus bijzonder belangrijk om de beperkingen van het genetische onderzoek met de patiënt te bespreken en om uit te leggen dat misschien ook de naaste familieleden onderzocht zullen moeten worden om een resultaat te bekrachtigen in geval van een onzekere uitkomst. Je moet goed de literatuur bijhouden, want onze kennis over de verschillende varianten neemt zeer snel toe. Vandaar dat het zo belangrijk is om genetisch advies te vragen in geval van een patiënt met een welbepaalde, mogelijk ernstige ziekte waarvoor genetische counseling gewettigd is, zowel voor de patiënt zelf als voor zijn naasten.

Het resultaat van een genetisch onderzoek kan meerdere implicaties hebben. Het resultaat kan bijdragen tot de diagnose, vooral in situaties waarin enkele, goed gedefinieerde genen verantwoordelijk zijn voor een bepaald fenotype of als er een overlap bestaat tussen verschillende ziekten (zoals het lang-QTsyndroom, het syndroom van Marfan, hypertrofische cardiomyopathie). Met een genetisch onderzoek kan je dan de diagnose preciseren. Het resultaat kan ook prognostisch betekenisvol zijn en invloed hebben op de behandeling van de patiënten (zoals bij een lang-QT-synddroom, aortopathie en bepaalde vormen van cardiomyopathie). Op grond van het resultaat kan ook beslist worden om de rest van de familie te onderzoeken en na te gaan welk risico zij lopen om de ziekte te krijgen. Het gaat dan soms om een 'presymptomatische' benadering, waarbij je de implicaties van het resultaat goed moet uitleggen. In de toekomst kunnen we misschien beschikken over gerichte geneesmiddelen om het optreden van ziekten bij risicopersonen te voorkomen.

In geval van levensbedreigende aandoeningen of aandoeningen die een belangrijke morbiditeit met zich meebrengen, kan ook een prenatale raming van het risico overwogen worden (zelfs al voor de bevruchting, pre-implantatiediagnose). Prenatale genetische counseling is een multidisciplinair proces, waarbij ook een beroep moet gedaan worden op psychologen en verloskundigen.

3 Recurrence risk and Prenatal diagnostics for cardiac diseases

Prof. Maryse Bonduelle - UZ Brussel

Het derde deel van de sessie ging over prenatale diagnose en pre-implantatiediagnose. Prof. Bonduelle gaf een overzicht van de processen en de verschillende fasen ervan, de doelgroepen en de resultaten.

Zowel prenatale als pre-implantatiediagnose is een essentiële fase van de genetische counseling, zoals eerder in het artikel al beschreven.

Als een van de ouders een ernstige hartziekte heeft, moet je duidelijke informatie geven over de voortplanting en het mogelijke risico op overdracht van de genetische aandoening. 1) Je moet uitleg geven over het risico dat de kinderen lopen. 2) De ouders kunnen ook vrijwillig beslissen om geen kinderen te krijgen als ze vrezen dat hun kind ook aangetast zou zijn. 3) Je moet informatie geven over donatie van gameten (eicellen, sperma, embryo), 4) over invasieve en niet-invasieve prenatale diagnostiek en 5) pre-implantatiediagnostiek.

Een prenatale diagnose wordt, zoals de naam zelf zegt, gesteld als de zwangerschap begonnen is en voor de geboorte. Met niet-invasieve onderzoeken kan je een chromosomale aneuploïdie (bv. trisomie 21) opsporen. Dat gebeurt door een bloedafname bij de moeder na 12 weken amenorroe voor analyse van het foetale DNA. Met een invasieve chorionvlokkenbiopsie na 11-12 weken kan je de chromosomen onderzoeken en een moleculaire en biochemische analyse of een genetisch onderzoek uitvoeren om in de eerste stadia van de zwangerschap na te gaan of het risico op de foetus overgedragen werd.

Pre-implantatiediagnostiek dient om overdracht van het risico te controleren zonder het risico te moeten nemen van een eventuele zwangerschapsonderbreking, maar dat veronderstelt dan wel een in-vitrofertilisatie. Theoretisch is preimplantatiediagnostiek mogelijk voor monogene aandoeningen of chromosomale afwijkingen, maar het is een zwaar onderzoek, dat enkel uitgevoerd wordt in geval van een ernstige, potentieel levensbedreigende hartziekte, waarbij een duidelijke mutatie of chromosomale afwijking aangetoond is. Aan het UZ Brussel wordt pre-implantatiediagnostiek vooral aangevraagd voor myotone dystrofinopathie, de ziekte van Duchenne, de ziekte van Marfan en het brugadasyndroom.

Zoals de naam aangeeft, gebeurt preimplantatiediagnostiek voor inplanting van het embryo. Dat veronderstelt dus een in-vitrofertilisatie, wat belangrijke kosten en psychische complicaties met zich meebrengt. Maar een dergelijk onderzoek kan bijzonder nuttig zijn als een eerdere zwangerschap is mislukt, als zwangerschapsonderbreking geweigerd wordt of als het koppel tevens vruchtbaarheidsproblemen vertoont. Elke situatie wordt afzonderlijk onder de loep genomen. Pre-implantatiediagnostiek is een complex proces. Hormonale stimulering is vereist om eitjes te verkrijgen. Je hebt minstens 10 bevruchte eicellen nodig. Dan volg je de rijping en voer je een biopsie uit op een embryo in een vroeg stadium, doorgaans op dag 5. Embryo's die geen genetische mutatie blijken te vertonen, worden dan getransfereerd, doorgaans een voor een.

Volgens professor M. Bonduelle is het slaagpercentage bevredigend: tussen 1993 en 2016 bedroeg het zwangerschapspercentage door embryotransfer in haar centrum 50 % als een biopsie werd uitgevoerd op d5. In hun reeks was er geen verschil in ernstige misvormingen, zwangerschapsleeftijd, vroeggeboorte of geboortegewicht tussen de kinderen geboren na pre-implantatiediagnostiek en de kinderen geboren na intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI). Ook de psychische gegevens waren equivalent. Het foutpercentage bedroeg 0,5 % voor monogene mutaties en 0,3 % bij FISH.

Tot besluit, een van de essentiële stappen bij genetische counseling is informatie geven over de mogelijkheid om het risico op overdracht van een genetische aandoening op de toekomstige kinderen te verlagen. Een belangrijke mogelijkheid is pre-implantatiediagnostiek. Die mogelijkheid kan je aanbieden aan patiënten met een hartziekte die ernstige gevolgen heeft, voor zover er een mutatie is geïdentificeerd. Het succespercentage is meer dan bevredigend en de toekomst van de kinderen geruststellend. De genetica krijgt een almaar belangrijker plaats in de cardiologie. Onze Belgische werkgroep wil dat verder uitwerken.